依據(jù)《省級中藥飲片炮制規(guī)范修訂的技術(shù)指導(dǎo)原則》《四川省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)制定工作管理辦法》《四川省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，四川省藥品監(jiān)督管理局制定了《四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，現(xiàn)予發(fā)布，自2022年6月1日起實施。
特此公告。
附件：1.四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
2.《四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》起草說明
四川省藥品監(jiān)督管理局
2022年4月26日
附件1
四川省中藥飲片冷凍干燥
技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）
一、概述
中藥飲片傳統(tǒng)干燥常采用曬干、陰干或烘干。近年來，冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于中藥飲片的干燥，呈增長的態(tài)勢，如三七、天麻、枸杞等冷凍干燥飲片，已有省級地方標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布。由于冷凍干燥應(yīng)用于中藥飲片干燥的歷史較短，基礎(chǔ)研究尚不充分，特別是冷凍干燥對中藥飲片生物學(xué)特性、物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面的影響，尚需全面深入的研究。為指導(dǎo)和規(guī)范冷凍干燥技術(shù)在四川省中藥（民族藥）飲片干燥中的應(yīng)用及質(zhì)量研究，加強(qiáng)冷凍干燥飲片的質(zhì)量管理，特制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則中的“冷凍干燥”，是指將鮮藥材經(jīng)過預(yù)凍后，在真空條件下加熱，水分直接從固態(tài)升華為蒸汽而除去的干燥技術(shù)。
二、基本原則及要求
（一）基本原則
1.遴選的品種應(yīng)有中醫(yī)臨床需求，其基原應(yīng)收載于法定藥品標(biāo)準(zhǔn)，種植、采收、加工等應(yīng)當(dāng)符合《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及《川產(chǎn)道地藥材全產(chǎn)業(yè)鏈管理規(guī)范及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升示范工程工作方案》相關(guān)技術(shù)原則。
2.應(yīng)充分論證冷凍干燥品種的必要性和優(yōu)勢，一般選擇不易干燥或采用傳統(tǒng)干燥方法后難于切制或粉碎的藥材品種。
3.應(yīng)綜合評估鮮藥材的產(chǎn)地、運輸、儲藏等因素，優(yōu)先選用四川具有資源優(yōu)勢的地產(chǎn)藥材品種。
4.有產(chǎn)地加工特殊要求（如蒸、煮、發(fā)汗等）的品種，應(yīng)按相關(guān)要求加工后再進(jìn)行冷凍干燥。
（二）基本要求
1.冷凍干燥對中藥飲片生物學(xué)特性、物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面的影響，應(yīng)進(jìn)行全面研究和評估，通過詳實的中藥飲片冷凍干燥與傳統(tǒng)干燥的比較研究數(shù)據(jù)，盡可能全面地反映冷凍干燥中藥飲片與傳統(tǒng)干燥飲片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否一致，以證明采用冷凍干燥的必要性、科學(xué)性和合理性。
2.中藥飲片冷凍干燥，較之于傳統(tǒng)干燥工藝，具有特定的加工條件及要求，應(yīng)通過研究優(yōu)化工藝參數(shù)，在制法項下相對明確。
3.對于毒性藥材、孕婦禁用或慎用的藥材，應(yīng)對其安全性進(jìn)行相關(guān)研究。
三、研究技術(shù)要求
（一）立題依據(jù)
立題依據(jù)應(yīng)該從研究現(xiàn)狀、標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀、產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀、研究目的及意義等方面，闡明制修訂中藥飲片冷凍干燥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的必要性。
（二）鮮藥材研究
1.鮮藥材的運輸與貯存
鮮藥材采集后，應(yīng)制定產(chǎn)地的暫存條件和時限、從產(chǎn)地運輸?shù)缴a(chǎn)廠區(qū)的運輸方法、運輸過程的保存條件、運輸時限等管理要求。
2.鮮藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
無鮮藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的品種，應(yīng)制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
（三）工藝研究
對鮮藥材進(jìn)行凈制、切制、冷凍干燥、滅菌等工藝研究，應(yīng)確定工藝參數(shù)及相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備。一般應(yīng)采用同一批次鮮藥材按照同一工藝連續(xù)生產(chǎn)3批進(jìn)行驗證，工藝驗證的批量應(yīng)與生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模相適應(yīng)。
1.凈制工藝
常用的方法有挑選、風(fēng)選、水選、篩選、剪切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞等。通過研究選擇合適的凈制方法，達(dá)到規(guī)定的凈度要求。
2.切制工藝
根據(jù)需要切制的，一般為趁鮮切制，應(yīng)該明確切片方式、厚度等關(guān)鍵工藝參數(shù)，特別是需要評估片型對冷凍干燥的影響。
3.冷凍干燥工藝
冷凍干燥工藝包括預(yù)凍、升華干燥及解析干燥3個階段。預(yù)凍階段應(yīng)該明確預(yù)凍的溫度、時間等關(guān)鍵工藝參數(shù)；升華干燥、解析干燥階段應(yīng)該明確溫度、壓力、時間等關(guān)鍵工藝參數(shù)。應(yīng)提供冷凍干燥全過程的凍干曲線。
4.滅菌工藝
需要對微生物限度進(jìn)行控制的，應(yīng)采取適宜的滅菌方式，研究確定滅菌的關(guān)鍵工藝參數(shù)。
（四）包裝
采用的直接接觸藥品的包裝材料或容器應(yīng)符合藥用要求，并提供相關(guān)的證明性文件、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書及選用依據(jù)，必要時應(yīng)進(jìn)行相容性研究。
（五）質(zhì)量對比研究
質(zhì)量對比研究是指采用同一批鮮藥材，在實驗室規(guī)模下，同時開展冷凍干燥和傳統(tǒng)干燥的對比研究。通過研究，應(yīng)明確冷凍干燥與傳統(tǒng)干燥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性，并體現(xiàn)冷凍干燥的優(yōu)勢。
1.樣品收集
至少選擇10批鮮藥材，每批至少1kg（貴細(xì)藥材酌減）。對比研究用樣品鮮藥材應(yīng)為同一批。
2.質(zhì)量對比研究關(guān)鍵點
（1）性狀
關(guān)注兩種干燥方式飲片在大小、色澤、表面特征（如皺縮程度）、質(zhì)地等方面的差異，除了定性的客觀描述外，應(yīng)獲得實驗研究數(shù)據(jù)。大小可測定長度、寬度、高度、厚度、直徑等數(shù)據(jù)，與鮮藥材比較，計算“收縮率”，擬定合理的凍干飲片大小范圍。色澤可通過色彩色差計或其他方式檢測；質(zhì)地可通過質(zhì)構(gòu)檢測儀或其他方式檢測。
（2）鑒別
關(guān)注兩種干燥方式飲片薄層色譜鑒別的差異，在操作過程中應(yīng)采用定量點樣、固定薄層色譜板等，確保實驗結(jié)果的可比性。
（3）檢查
關(guān)注兩種干燥方式飲片在水分、總灰分、酸不溶性灰分的差異。
（4）特征圖譜/指紋圖譜
按照《中國藥典》四部通則0512和0521進(jìn)行研究，比較兩種干燥方式飲片的特征圖譜/指紋圖譜（可提供針對不同類別成分的特征圖譜/指紋圖譜），說明具有基本一致的物質(zhì)基礎(chǔ)。
（5）浸出物
關(guān)注兩種干燥方式飲片浸出物（水溶性、醇溶性）的差異。
（6）含量測定
關(guān)注兩種干燥方式飲片主要成分的含量差異。
（六）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
1.飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要包括：名稱（品規(guī)）、來源、炮制、性狀、鑒別、檢查、特征圖譜/指紋圖譜、浸出物、含量測定、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、貯藏等。
2.應(yīng)開展3批次及以上經(jīng)過工藝驗證的樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。
3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照《中國藥典》《省級中藥飲片炮制規(guī)范修訂的技術(shù)指導(dǎo)原則》《四川省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等進(jìn)行研究。
4.直接口服飲片應(yīng)進(jìn)行微生物限度檢查，符合《中國藥典》相關(guān)要求。
（七）穩(wěn)定性研究
按照國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，通過加速試驗和長期試驗考察，確定產(chǎn)品的包裝條件、貯藏條件及保質(zhì)期。
（八）安全性評價研究
對于“基本原則及要求”中涉及的毒性飲片、孕婦禁用或慎用的飲片，應(yīng)與普通干燥飲片作為對照，按照國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定，進(jìn)行單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性研究。研究必須在通過國家藥監(jiān)局藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的實驗室進(jìn)行。
（九）自檢報告
應(yīng)提供3批次經(jīng)過工藝驗證的樣品的自檢報告。
四、申請資料要求
1.申請資料紙張統(tǒng)一用國際標(biāo)準(zhǔn)A4 型規(guī)格，字體采用簡體中文宋體，字號不小于小四號，每項資料均應(yīng)有封面并單獨裝訂。封面標(biāo)明資料項目名稱、申請人（蓋章）、申請日期、試驗單位名稱（蓋章）、地址、聯(lián)系電話、試驗負(fù)責(zé)人姓名（簽字）、試驗起止日期、原始資料保存地點、聯(lián)系人姓名、電話（含手機(jī)）等。
2.涉及到研究過程中的原始資料提交備查，包括必要的數(shù)據(jù)、圖譜、彩色照片、參考文獻(xiàn)等。
3.送四川省藥品檢驗研究院進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的3批樣品，應(yīng)與申請資料中自檢報告的樣品同批號。
五、申請資料目錄清單
（一）綜述材料
1.申請文件（紅頭）
2.資質(zhì)證書復(fù)印件
包括統(tǒng)一社會信用代碼、營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證等。
3.研究現(xiàn)狀及立題依據(jù)
4.不構(gòu)成侵權(quán)承諾書、專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明書
5.研究及申報資料真實性承諾書
（二）藥學(xué)研究資料
1.鮮藥材研究資料
2.工藝研究資料
3.包裝研究資料
4.質(zhì)量對比研究資料
5.飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明
6.穩(wěn)定性研究資料
7.樣品自檢報告
（三）安全性研究資料
1.單次給藥毒性研究資料
2.重復(fù)給藥毒性研究資料
六、參考文獻(xiàn)
1.國家藥品監(jiān)督管理局.中華人民共和國藥品管理法.2019
2.國家藥品監(jiān)督管理局.省級中藥飲片炮制規(guī)范修訂的技術(shù)指導(dǎo)原則.2018
3.國家藥典委員會.中華人民共和國藥典.2020
4.國家藥典委員會.國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(第四版）.2013
附件2
《四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)
指導(dǎo)原則（試行）》起草說明
一、起草目的
為指導(dǎo)和規(guī)范冷凍干燥技術(shù)在四川省中藥（含民族藥）飲片干燥中的應(yīng)用及質(zhì)量研究，加強(qiáng)冷凍干燥飲片的質(zhì)量管理，保障臨床用藥的安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定，促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，四川省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省藥監(jiān)局）組織起草了《四川省中藥冷凍干燥技術(shù)規(guī)范指導(dǎo)原則（試行）》。
二、起草過程
按照省藥監(jiān)局行政規(guī)范性文件管理辦法相關(guān)要求，2021年9月，我局提出對中藥冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于中藥飲片炮制進(jìn)行規(guī)范，啟動冷凍干燥技術(shù)規(guī)范指導(dǎo)原則的制定工作。
2021年9月，我局組織了學(xué)術(shù)界專家、企業(yè)代表等共同討論了冷凍干燥技術(shù)在中藥飲片行業(yè)的應(yīng)用狀況，明確了指導(dǎo)原則的基本框架、基本要求等內(nèi)容，及起草人和專家團(tuán)隊。
2021年12月，起草人撰寫形成了指導(dǎo)原則初稿，我局召開了專家會對初稿進(jìn)行了修改、討論。
2021年12月-2022年2月，我局繼續(xù)組織專家及藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)部相關(guān)處室人員進(jìn)行了多次討論，最終修訂形成了《四川省中藥冷凍干燥技術(shù)規(guī)范指導(dǎo)原則（試行）》。
三、主要內(nèi)容
本指導(dǎo)原則明確了冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于中藥飲片炮制的基本原則和基本要求，包括了鮮藥材研究、凍干工藝研究、成品包裝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究、凍干飲片和傳統(tǒng)干燥飲片的質(zhì)量對比研究、穩(wěn)定性和安全性評價等內(nèi)容。
四、需說明的問題
（一）關(guān)于本指導(dǎo)原則涉及名詞的說明
本指導(dǎo)原則中的“冷凍干燥”，是指將鮮藥材經(jīng)過預(yù)凍后，在真空條件下加熱，水分直接從固態(tài)升華為蒸汽而除去的干燥技術(shù)。該定義是在參考生物制品、化學(xué)藥制劑等使用冷凍干燥技術(shù)的概念、定義和原理后，結(jié)合中藥飲片行業(yè)特點進(jìn)行明確。
（二）關(guān)于安全性評價的說明
為保障用藥安全，本指導(dǎo)原則對于毒性飲片、孕婦禁用或慎用的飲片，要求凍干飲片與普通干燥飲片作為對照，按照國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定，進(jìn)行單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性研究。并且研究過程必須在通過國家藥品監(jiān)督管理局藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的實驗室進(jìn)行。
（三）關(guān)于本指導(dǎo)原則的適用性
本指導(dǎo)原則適用于四川省內(nèi)企業(yè)、研究單位使用冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于中藥（民族藥）飲片干燥中的應(yīng)用及質(zhì)量研究，以及凍干飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的申報。如國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了同類技術(shù)指導(dǎo)原則，本指導(dǎo)原則與之不符的，以國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的指導(dǎo)原則為準(zhǔn)。
參與制訂《四川省中藥飲片冷凍干燥
技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的專家名單
主要執(zhí)筆人：
黃勤挽 教 授 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院
李 楠 教 授 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院
余凌英 副教授 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院
專家團(tuán)隊：
伍丕娥 主任藥師 原四川省食品藥品檢驗檢測院
譚 銳 教授/藥典委員會委員 西南交通大學(xué)
楊安東 研究員 四川省中醫(yī)藥科學(xué)院
吳純潔 教 授 成都中醫(yī)藥大學(xué)
周 娟 主任藥師 四川省藥品檢驗研究院
鏈接：《四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》解讀
http://yjj.sc.gov.cn/scyjj/c103155/2022/4/26/48103a683a1c4a9d99d405cba2e5b715.shtml