在线观看AV官网_免费任你躁国语自产久久_国语自产拍无码精品视频在线_高清亚州性色生活片

各有關(guān)單位：

按照《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈藥品上市后變更管理辦法（試行）〉的公告》（2021年第8號(hào)）要求，為規(guī)范我市藥品上市后變更管理，我局組織起草了《天津市藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則（征求意見稿）》。現(xiàn)公開征求意見，請(qǐng)于5月6日前將意見反饋郵箱：syjjypjgc@tj.gov.cn?。逾期未反饋，視為無意見。

天津市藥品監(jiān)督管理局

2022年4月6日

（此件主動(dòng)公開）

天津市藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則

（征求意見稿）

第一章總則

第一條為規(guī)范我市藥品上市后變更管理，落實(shí)藥品上市許可持有人（含原料藥登記人，以下簡(jiǎn)稱持有人）藥品上市后變更管理責(zé)任，加強(qiáng)藥品注冊(cè)和生產(chǎn)監(jiān)管的工作銜接，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27號(hào)）《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第28號(hào)）《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈藥品上市后變更管理辦法（試行）〉的公告》（2021年第8號(hào)）等有關(guān)規(guī)定，制定本實(shí)施細(xì)則。

第二條本實(shí)施細(xì)則適用于法律、法規(guī)、規(guī)章及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等明確的、由天津市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)實(shí)施的藥品上市后變更，以及經(jīng)持有人與天津市藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱市局）溝通交流確認(rèn)由天津市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)實(shí)施的變更。

第三條藥品上市后變更不得對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響。持有人是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、企業(yè)質(zhì)量管理模式等建立藥品上市后變更內(nèi)部質(zhì)量控制體系，制定內(nèi)部變更分類原則、變更管理工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求，制定變更事項(xiàng)清單。

已上市藥品擬發(fā)生變更的，持有人應(yīng)根據(jù)有關(guān)技術(shù)要求制訂變更實(shí)施方案、研究計(jì)劃及風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，經(jīng)充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后確定變更管理類別；同時(shí)發(fā)生多個(gè)事項(xiàng)變更的，持有人應(yīng)綜合評(píng)估變更風(fēng)險(xiǎn)情形、確定管理類別；對(duì)于備案類變更，按照要求備案后實(shí)施。

第二章溝通交流

第四條藥品上市后變更存在以下情形之一的，可申請(qǐng)溝通交流。

（一）變更情形在法律、法規(guī)、規(guī)章或技術(shù)指導(dǎo)原則中未明確管理類別，且持有人在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上仍無法確定管理類別的；

（二）降低法律、法規(guī)、規(guī)章或技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的變更管理類別；

（三）降低持有人變更清單中的變更管理類別。

第五條持有人應(yīng)確定專人負(fù)責(zé)，通過書面或電子郵件形式向市局提交溝通交流資料，至少應(yīng)包括《藥品上市后變更管理類別溝通交流申請(qǐng)表》及相關(guān)佐證性資料。持有人應(yīng)對(duì)相關(guān)變更類別提出自評(píng)估意見，參與溝通交流的人員應(yīng)熟悉相關(guān)技術(shù)法規(guī)，具備交流研討專業(yè)問題的經(jīng)驗(yàn)和能力。

第六條市局收到相關(guān)資料后，在5日內(nèi)完成初步審核，存在未提出自評(píng)估意見、研究資料不足以支撐相應(yīng)變更類別等情形的，市局將要求持有人完善相關(guān)資料后重新提交溝通交流申請(qǐng)。

確定實(shí)施溝通交流的，根據(jù)變更事項(xiàng)的復(fù)雜程度，市局將與持有人共同商定溝通交流形式。溝通交流的形式包括：網(wǎng)絡(luò)溝通、電話溝通、書面溝通和會(huì)議溝通。鼓勵(lì)通過電話形式進(jìn)行溝通交流。

為保證溝通交流質(zhì)量和效率，市局將于會(huì)議前與持有人進(jìn)行充分協(xié)商，確認(rèn)時(shí)間、地點(diǎn)、議程等信息，相關(guān)參會(huì)人員應(yīng)在溝通交流會(huì)議前對(duì)會(huì)議資料進(jìn)行全面審核，并初步形成變更類別的意見。必要時(shí)邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覅⒓訙贤?，專家意見作為溝通交流意見的重要支撐和參考?

第七條溝通交流依照事先確定的議程進(jìn)行，對(duì)申報(bào)資料提出的有關(guān)問題逐一進(jìn)行討論。溝通交流結(jié)束后，市局在20日內(nèi)將書面溝通交流意見反饋持有人。

第八條確定以會(huì)議形式實(shí)施的溝通交流，存在下列情形之一的，會(huì)議延期：關(guān)鍵參會(huì)人員無法按時(shí)參會(huì)的；其他不可抗力因素等。因持有人原因會(huì)議延期超過2個(gè)月的，視為不能召開會(huì)議，持有人需另行提出溝通交流。

確定以會(huì)議形式實(shí)施的溝通交流，存在下列情形之一的，會(huì)議取消：持有人提出取消會(huì)議的；持有人的問題已得到解決或已通過其他交流方式回復(fù)的。

第九條持有人與市局進(jìn)行溝通交流，意見一致的，應(yīng)按照變更程序提出補(bǔ)充申請(qǐng)、備案或者報(bào)告。對(duì)是否屬于審批類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照審批類變更，向國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)；對(duì)是否屬于備案類變更和報(bào)告類變更意見不一致的，持有人應(yīng)當(dāng)按照備案類變更，向市局備案。

新修訂《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施前，持有人按照原生產(chǎn)工藝變更管理的有關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求，經(jīng)研究、驗(yàn)證證明不影響藥品質(zhì)量的已實(shí)施的變更，或經(jīng)過批準(zhǔn)、再注冊(cè)中已確認(rèn)的工藝，不需按照新的變更管理規(guī)定及技術(shù)要求重新申報(bào)，不需就相關(guān)變更事項(xiàng)提出溝通交流申請(qǐng)。

第十條同一藥品的同一變更事項(xiàng)，原則上不得重復(fù)提交溝通交流申請(qǐng)。

第三章注冊(cè)變更備案管理

第十一條持有人按照《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于藥品注冊(cè)網(wǎng)上申報(bào)的公告》（2020年第145號(hào)）的有關(guān)要求，通過國(guó)家藥監(jiān)局網(wǎng)上辦事大廳（以下簡(jiǎn)稱網(wǎng)辦系統(tǒng)）提交備案資料。

第十二條?持有人按照備案資料要求提交資料進(jìn)行備案，提交備案資料后即完成備案。市局通過網(wǎng)辦系統(tǒng)對(duì)持有人備案資料進(jìn)行備案簽收，對(duì)于不屬于備案類的申請(qǐng)，不予簽收相關(guān)資料并說明理由。

第十三條?備案完成之日起，市局在5個(gè)工作日內(nèi)公示有關(guān)信息。

持有人可在國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站查詢相關(guān)備案信息的公示內(nèi)容。

第十四條?根據(jù)備案變更事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)和安全信用情況，自備案完成之日起，市局30個(gè)工作日內(nèi)完成對(duì)備案資料的審查。必要時(shí)，可轉(zhuǎn)市藥化審評(píng)查驗(yàn)中心、市藥檢院實(shí)施技術(shù)審查、現(xiàn)場(chǎng)檢查、抽樣檢驗(yàn)。技術(shù)審查時(shí)限為20日，現(xiàn)場(chǎng)核查、抽樣檢驗(yàn)的時(shí)間不計(jì)入審查時(shí)限。

市局自收到技術(shù)審查、現(xiàn)場(chǎng)檢查、抽樣檢驗(yàn)結(jié)論之日起10日內(nèi)，完成審查工作，對(duì)于審查不通過的，市局在網(wǎng)辦系統(tǒng)予以撤銷備案，并告知持有人撤銷備案的決定。

第四章生產(chǎn)場(chǎng)地變更管理

第十五條藥品生產(chǎn)場(chǎng)地包括持有人內(nèi)部生產(chǎn)場(chǎng)地和其委托生產(chǎn)企業(yè)相應(yīng)的生產(chǎn)場(chǎng)地。持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下情形屬于藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更：

（一）持有人內(nèi)部藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，包括變更或新增生產(chǎn)地址；同一生產(chǎn)地址內(nèi)，變更或新增生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線；

（二）持有人變更藥品生產(chǎn)企業(yè)，包括變更受托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn),?含受托生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更受托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)場(chǎng)地；委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)。

第十六條持有人藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證。原則上藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更時(shí)，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等應(yīng)當(dāng)與原藥品一致，如藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更時(shí)，藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊(cè)管理事項(xiàng)同時(shí)發(fā)生變更的，持有人需按照指導(dǎo)原則要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)變更研究，確定變更等級(jí)，按變更等級(jí)同步申請(qǐng)審批或備案。

第十七條持有人內(nèi)部藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更時(shí)，藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊(cè)管理事項(xiàng)未發(fā)生變更，持有人與許可變更同步提交至審批窗口（濱海窗口）申請(qǐng)，市藥化審評(píng)查驗(yàn)中心開展藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查，涉及藥品GMP符合性檢查的，可合并實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊(cè)管理事項(xiàng)發(fā)生中等及以下變更的，應(yīng)先完成變更后，再提交許可變更同步申請(qǐng)。

第十八條持有人內(nèi)部藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更時(shí)，藥品處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊(cè)管理事項(xiàng)發(fā)生重大變更，且涉及《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更的，持有人先提出《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（不含已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更）申請(qǐng),《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更獲得批準(zhǔn)后，持有人向國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)；對(duì)于不涉及《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更的，持有人直接向國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心提出補(bǔ)充申請(qǐng)。

補(bǔ)充申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后，持有人及時(shí)報(bào)告市局并審批窗口（濱海窗口）提出已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申請(qǐng)（如重大變更與藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更合并向國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心申請(qǐng)的，補(bǔ)充申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后，及時(shí)報(bào)告市局，無需向市局提出已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申請(qǐng)），涉及藥品GMP符合性檢查的，可合并實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。

第十九條持有人變更藥品生產(chǎn)企業(yè)，受托方為市內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)的，委托雙方應(yīng)向?qū)徟翱冢I海窗口）提交申請(qǐng)，其中持有人提出已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申請(qǐng)，受托方提出《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（不含已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更）申請(qǐng)，由市藥化審評(píng)查驗(yàn)中心組織技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查，涉及藥品GMP符合性檢查的，可合并實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。

第二十條持有人變更藥品生產(chǎn)企業(yè)，受托方為市外藥品生產(chǎn)企業(yè)的，持有人向?qū)徟翱冢I海窗口）提交變更申請(qǐng)，市藥化審評(píng)查驗(yàn)中心組織技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查。

第二十一條持有人由委托生產(chǎn)變更或新增自行生產(chǎn)的，持有人向?qū)徟翱冢I海窗口）提交變更申請(qǐng)，市藥化審評(píng)查驗(yàn)中心組織技術(shù)審評(píng)、現(xiàn)場(chǎng)檢查，涉及藥品GMP符合性檢查的，可合并實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。

第二十二條生物制品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，依據(jù)已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則，屬于微小變更的，持有人在藥品年度報(bào)告中報(bào)告；屬于中等變更的，持有人按照已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究和必要的驗(yàn)證，并向?qū)徟翱冢I海窗口）提交變更申請(qǐng)，市局組織開展藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更技術(shù)審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)檢查，涉及藥品GMP符合性檢查的，可合并實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查；屬于重大變更的，持有人先通過《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（不含已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更）申請(qǐng)，《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更獲得批準(zhǔn)后，持有人按照相關(guān)變更指導(dǎo)原則要求進(jìn)行研究驗(yàn)證，并向國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心提出藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的補(bǔ)充申請(qǐng)。批準(zhǔn)后申請(qǐng)藥品GMP符合性檢查，或與重大變更的注冊(cè)核查合并實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查。

第二十三條持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線改建的，必要時(shí)按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第十六條規(guī)定進(jìn)行藥品GMP符合性檢查。

第二十四條因藥品上市許可持有人變更，需辦理《藥品生產(chǎn)許可證》（B.委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人）的，按以下程序辦理：

1.持有《藥品生產(chǎn)許可證》的藥品上市許可持有人或藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)辦理《藥品生產(chǎn)許可證》(B.委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人)，用于受讓其他持有人藥品的，受讓方、市內(nèi)轉(zhuǎn)讓方分別向所在地審批窗口提出《藥品生產(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（不含已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更）申請(qǐng)，審批窗口對(duì)申請(qǐng)進(jìn)行審核，符合要求的，批準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)許可證》變更。

2.申請(qǐng)核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》（B.委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人），用于受讓其他持有人藥品的，受讓方向?qū)徟翱谔峤弧端幤飞a(chǎn)許可證》核發(fā)申請(qǐng)，轉(zhuǎn)讓方向?qū)徟翱谔峤弧端幤飞a(chǎn)許可證》許可事項(xiàng)變更（不含已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更）申請(qǐng)，按照《藥品生產(chǎn)許可》核發(fā)程序辦理，符合要求的，批準(zhǔn)《藥品生產(chǎn)許可證》。

3.藥品上市許可持有人變更申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后，持有人未接受過藥品GMP符合性檢查的，應(yīng)向市局提出藥品GMP符合性檢查申請(qǐng)，開展GMP符合性檢查，必要時(shí)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)開展延伸檢查。涉及藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的，持有人同時(shí)提出已上市藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更申請(qǐng)，市藥化審評(píng)查驗(yàn)中心組織技術(shù)審評(píng)和現(xiàn)場(chǎng)檢查。

第二十五條持有人《藥品生產(chǎn)許可證》相關(guān)生產(chǎn)場(chǎng)地信息變更后，市局依據(jù)許可證變更信息在備案系統(tǒng)“生產(chǎn)企業(yè)及場(chǎng)地變更”備案模塊更新藥品注冊(cè)有關(guān)信息。

已通過藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的原料藥，原料藥登記人應(yīng)當(dāng)及時(shí)在登記平臺(tái)更新變更信息。

第二十六條醫(yī)療用毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品等變更管理有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。

第二十七條制定藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更現(xiàn)場(chǎng)檢查方案及實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)限為30日，收到現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告后20日內(nèi)完成綜合評(píng)定，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更的技術(shù)審評(píng)與現(xiàn)場(chǎng)檢查并行實(shí)施。持有人補(bǔ)充資料時(shí)間不計(jì)入工作時(shí)限。

第五章變更的監(jiān)督管理

第二十八條持有人承擔(dān)因變更管理不當(dāng)引起的相關(guān)法律責(zé)任。持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)備案信息已公示、尚處于備案資料審查階段的變更進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于已實(shí)施但經(jīng)審查取消的備案事項(xiàng)，持有人應(yīng)當(dāng)采取必要的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，市局將對(duì)有關(guān)問題進(jìn)行研判，并視情形依法依規(guī)予以處理。

第二十九條持有人未按照規(guī)定對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行許可、備案及報(bào)告的，依照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》相關(guān)規(guī)定處理。

第三十條各藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)按藥品生產(chǎn)監(jiān)管的有關(guān)規(guī)定將藥品上市后變更情況納入日常監(jiān)管范圍，依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則加強(qiáng)對(duì)藥品上市后變更的監(jiān)督管理，對(duì)持有人上市后藥品變更控制體系實(shí)施監(jiān)督檢查，督促持有人履行變更管理責(zé)任；發(fā)現(xiàn)持有人和生產(chǎn)企業(yè)存在變更分類不當(dāng)、未按規(guī)定開展變更研究驗(yàn)證等情形的，應(yīng)督促持有人和生產(chǎn)企業(yè)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施并改正；發(fā)現(xiàn)藥品上市后變更未按規(guī)定報(bào)批準(zhǔn)、備案或報(bào)告的，依法處理。

第六章附則

第三十一條已通過審評(píng)審批的原料藥變更管理參照本細(xì)則執(zhí)行，變更后的信息由登記人及時(shí)在登記平臺(tái)更新。

第三十二條持有人進(jìn)行生產(chǎn)場(chǎng)地變更以及其他備案類變更的，應(yīng)當(dāng)按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》相關(guān)變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求、變更技術(shù)指導(dǎo)原則等提交申報(bào)資料，在充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證基礎(chǔ)上無法確定變更管理類別等情形的，應(yīng)按照本細(xì)則第二章要求進(jìn)行溝通。為提高變更申報(bào)資料質(zhì)量，持有人在申報(bào)變更前，特別是對(duì)于復(fù)雜的變更事項(xiàng)應(yīng)與市局相關(guān)部門進(jìn)行充分溝通，持有人應(yīng)對(duì)申報(bào)材料的真實(shí)性負(fù)責(zé)。

第三十三條藥品生產(chǎn)許可證變更事項(xiàng)中涉及現(xiàn)場(chǎng)檢查的，企業(yè)可提供反映生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)全貌的影像材料和信用承諾，并結(jié)合企業(yè)信用等級(jí)評(píng)價(jià)和監(jiān)管情況綜合判定,可免于現(xiàn)場(chǎng)檢查。如企業(yè)提供影像材料存在虛假情況或承諾不實(shí)，依法撤銷行政許可決定，并將企業(yè)信用等級(jí)調(diào)為D檔。

第三十四條本實(shí)施細(xì)則規(guī)定的日以工作日計(jì)算?，F(xiàn)場(chǎng)核查、抽樣檢驗(yàn)等時(shí)間，不計(jì)入備案、審批工作時(shí)限。

第三十五條本實(shí)施細(xì)則自發(fā)布之日起施行，后續(xù)國(guó)家法律法規(guī)及政策另有規(guī)定的，從其規(guī)定。

附件：1.溝通交流申請(qǐng)資料

2.藥品上市后變更管理類別溝通交流申請(qǐng)表

3.藥品上市后變更管理類別溝通交流意見反饋表

4.藥品生產(chǎn)許可證變更申請(qǐng)表

5.許可證許可事項(xiàng)變更申請(qǐng)資料清單

6.藥品GMP符合性檢查申請(qǐng)表

7.藥品GMP符合性檢查申請(qǐng)材料清單

附件1

溝通交流申請(qǐng)資料

一、藥品上市后變更管理類別溝通交流申請(qǐng)表

二、變更內(nèi)容情況（包括變更前后對(duì)比、自評(píng)估結(jié)論等）

三、支持變更管理類別評(píng)估結(jié)論的總結(jié)（包括但不限于以下內(nèi)容）

（一）產(chǎn)品特點(diǎn)概述;

（二）持有人內(nèi)部變更分類原則、變更管理工作程序、變更風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn);

（三）自評(píng)估情況;

（四）按照藥品上市后變更有關(guān)指導(dǎo)原則要求開展的變更研究匯總數(shù)據(jù)和結(jié)果;

（五）必要的驗(yàn)證情況。

附件2

天津市藥品監(jiān)督管理局

藥品上市后變更管理類別溝通交流申請(qǐng)表

附件3

天津市藥品監(jiān)督管理局

藥品上市后變更管理類別溝通交流意見反饋表

本表一式兩份，一份反饋藥品上市許可持有人，一份留檔

附件4

藥品生產(chǎn)許可證變更申請(qǐng)表

（許可事項(xiàng)）

申請(qǐng)單位名稱：（公章）

填表日期：

國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局制

藥品生產(chǎn)企業(yè)資料變更申請(qǐng)表

申請(qǐng)編號(hào)：

附件5

一、申請(qǐng)《藥品生產(chǎn)許可證》擬變更許可事項(xiàng)，均需提供以下材料（按申請(qǐng)材料順序制作目錄）

1.藥品生產(chǎn)許可證變更申請(qǐng)表（許可事項(xiàng)）

2.藥品生產(chǎn)許可證

3.變更事項(xiàng)的基本情況說明（包括擬變更事項(xiàng)涉及的企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線，擬生產(chǎn)品種、劑型、工藝及生產(chǎn)能力（含儲(chǔ)備產(chǎn)能）；擬變更事項(xiàng)的場(chǎng)地、周邊環(huán)境、基礎(chǔ)設(shè)施、設(shè)備等條件說明以及投資規(guī)模等情況說明）

4.企業(yè)對(duì)所提供材料真實(shí)性的聲明

5.凡申請(qǐng)企業(yè)申報(bào)材料時(shí)，申請(qǐng)人不是法定代表人或負(fù)責(zé)人本人，企業(yè)應(yīng)當(dāng)提交《授權(quán)委托書》；

二、擬增加或減少生產(chǎn)地址、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線、原址改建和擴(kuò)建生產(chǎn)線（含變更受托生產(chǎn)、增加或減少受托生產(chǎn)、持有人自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)或受托品種的）有實(shí)質(zhì)變化的，還應(yīng)提交以下資料：

1.人員基本情況擬變更事項(xiàng)涉及的部門負(fù)責(zé)人簡(jiǎn)歷，學(xué)歷（醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上）或職稱證書復(fù)印件

2.擬變更事項(xiàng)涉及的平面布置圖包括：擬變更事項(xiàng)涉及的廠區(qū)周邊環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲(chǔ)平面布置圖和質(zhì)量檢驗(yàn)場(chǎng)所平面布置圖

3.擬變更事項(xiàng)生產(chǎn)工藝布局平面圖包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標(biāo)明人、物流向和空氣潔凈度等級(jí)，工藝設(shè)備平面布置圖，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)平面布置圖

4.擬變更事項(xiàng)涉及主要生產(chǎn)品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)

5.擬變更事項(xiàng)涉及的生產(chǎn)劑型或主要品種的工藝流程圖注明主要質(zhì)量控制點(diǎn)與項(xiàng)目、擬共線生產(chǎn)情況

6.擬變更事項(xiàng)涉及的設(shè)備驗(yàn)證概況包括：擬變更事項(xiàng)涉及的空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備確認(rèn)和驗(yàn)證概況；生產(chǎn)和檢驗(yàn)儀器、儀表、量具、衡器校驗(yàn)情況

7.擬變更事項(xiàng)涉及的關(guān)鍵工序、主要生產(chǎn)設(shè)備及檢驗(yàn)儀器目錄

8.擬變更事項(xiàng)涉及的生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄

9.辦理委托生產(chǎn)的，除提交第1、2項(xiàng)材料，還應(yīng)提交以下資料（持有人辦理多個(gè)品種同時(shí)委托一個(gè)受托方生產(chǎn)的應(yīng)合并辦理，應(yīng)提交材料中有重復(fù)交叉的只需提交一份）：

（1）委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議

（2）持有人確認(rèn)受托方具有受托生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理能力的評(píng)估報(bào)告

（3）受托方相關(guān)材料：受托方藥品生產(chǎn)許可證、受托方藥品出廠放行規(guī)程

（4）受托方所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門出具的通過藥品GMP符合性檢查告知書以及同意受托生產(chǎn)的意見

10.辦理受托生產(chǎn)的，除提交第1項(xiàng)材料外，還應(yīng)提交以下材料（接受一個(gè)委托方同時(shí)委托生產(chǎn)多個(gè)品種的應(yīng)合并辦理，應(yīng)提交材料中有重復(fù)交叉的只需提交一份）：

（1）接受委托生產(chǎn)的條件說明包括：場(chǎng)地、周邊環(huán)境、基礎(chǔ)設(shè)施、設(shè)備等條件說明

（2）接受委托生產(chǎn)的人員情況材料包括：場(chǎng)地負(fù)責(zé)人以及生產(chǎn)部門主管、出廠放行人、QA主管、QC主任、車間主任、倉儲(chǔ)主管、設(shè)備主管等依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表，并標(biāo)明所在部門及崗位

（3）接受委托生產(chǎn)的平面布置圖包括：接受委托生產(chǎn)周邊環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲(chǔ)平面布置圖、質(zhì)量檢驗(yàn)場(chǎng)所平面布置圖（A3及以上規(guī)格紙張）

（4）接受委托生產(chǎn)線的生產(chǎn)工藝布局平面圖包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標(biāo)明人、物流向和空氣潔凈度等級(jí)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)平面布置圖，工藝設(shè)備平面布置圖（A3及以上規(guī)格紙張）

（5）擬接受委托生產(chǎn)的說明材料包括：擬接受委托生產(chǎn)的范圍、劑型、品種、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)

（6）擬接受委托生產(chǎn)劑型及品種的工藝流程圖（注明主要質(zhì)量控制點(diǎn)與項(xiàng)目、擬共線生產(chǎn)情況）

（7）接受委托生產(chǎn)線的設(shè)備驗(yàn)證概況包括：接受委托生產(chǎn)線的空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備確認(rèn)或驗(yàn)證概況；生產(chǎn)、檢驗(yàn)儀器、儀表、量具、衡器校驗(yàn)情況

（8）關(guān)鍵工序、主要生產(chǎn)設(shè)備及檢驗(yàn)儀器目錄

（9）接受委托生產(chǎn)藥品的出廠放行規(guī)程

（10）委托協(xié)議文件、質(zhì)量協(xié)議

三、擬變更生產(chǎn)地址名稱等許可證載明內(nèi)容，且生產(chǎn)地址、生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線無實(shí)質(zhì)變化的，除提交第1、2項(xiàng)材料外，還應(yīng)提交以下材料：

1.變更文件資料

2.企業(yè)對(duì)所提供材料真實(shí)性的聲明，申報(bào)材料真實(shí)性的自我保證聲明，并對(duì)材料作出如有虛假承擔(dān)法律責(zé)任的承諾。

四、涉及麻醉藥品、精神藥品或藥品類易制毒化學(xué)品品種定點(diǎn)生產(chǎn)的，應(yīng)具備麻醉藥品和精神藥品定點(diǎn)生產(chǎn)批件，或藥品類易制毒化學(xué)品生產(chǎn)許可批件，同時(shí)提交麻醉藥品和精神藥品生產(chǎn)企業(yè)審批或生產(chǎn)第一類中的藥品類易制毒化學(xué)品審批申請(qǐng)的可免予提交本項(xiàng)資料，但應(yīng)附已同時(shí)提交許可申請(qǐng)的說明材料。

五、擬變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地、委（受）托生產(chǎn)等事項(xiàng)的，持有人應(yīng)根據(jù)所申請(qǐng)事項(xiàng)，按化學(xué)藥、中藥和生物制品分類還需提交以下材料：

（一）化學(xué)藥品類提交材料

1.藥品批準(zhǔn)文件包括申報(bào)藥品歷次獲得的批準(zhǔn)文件復(fù)印件，應(yīng)能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。如藥品注冊(cè)證書、補(bǔ)充申請(qǐng)批件、藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂件等。附件包括上述批件的附件，如藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝信息表、說明書、標(biāo)簽及其他附件。

2.修訂的藥品說明書樣稿及藥品標(biāo)簽樣稿并附詳細(xì)修訂說明，包含國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)上市以來歷次變更說明書的情況說明，現(xiàn)行最新版說明書樣稿。

3.藥學(xué)研究資料按照國(guó)家藥品監(jiān)管部門公布的已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究，根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)各類變更事項(xiàng)的具體要求，分別提供部分或全部藥學(xué)研究試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料，按情形分別提交以下材料：

（1）變更生產(chǎn)場(chǎng)地，在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無菌原料藥或無菌原料藥的非無菌生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)場(chǎng)地；變更前后的生產(chǎn)設(shè)備、操作規(guī)程、環(huán)境條件（比如溫度和濕度）、質(zhì)量控制過程和人員素質(zhì)等方面一致：

a.提供變更具體情況和原因的說明，及對(duì)變更后相關(guān)工序進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證的相關(guān)資料。無菌原料藥，還需提供無菌/滅菌工藝驗(yàn)證資料；

b.提供新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝情況的比較。需對(duì)變更前后生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)廠家、型號(hào)、材質(zhì)、設(shè)備原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)進(jìn)行比較，須滿足變更后產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，并說明變更前后生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)工藝的匹配性；

c.提供變更后1批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；

d.對(duì)變更后首批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察方案。

（2）變更生產(chǎn)場(chǎng)地，同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更無菌原料藥無菌生產(chǎn)步驟的生產(chǎn)場(chǎng)地，或者原料藥的生產(chǎn)地址變更至另一不同生產(chǎn)地址：

a.提供變更具體情況和原因的說明，及對(duì)變更后相關(guān)工序進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證的相關(guān)資料。無菌原料藥，還需提供無菌/滅菌工藝驗(yàn)證資料；

b.提供新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝情況的比較。需對(duì)變更前后生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)廠家、型號(hào)、材質(zhì)、設(shè)備原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)進(jìn)行比較，須滿足變更后產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，并說明變更前后生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)工藝的匹配性；

c.提供變更后1批樣品的批生產(chǎn)記錄；

d.提供變更前后原料藥的質(zhì)量對(duì)比研究資料，關(guān)鍵理化性質(zhì)和雜質(zhì)譜等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求；

e.提供變更后3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；

f.提供對(duì)變更后1批樣品不少于3個(gè)月的加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

（3）變更化學(xué)制劑的生產(chǎn)場(chǎng)地，變更固體口服制劑的印字工序的場(chǎng)地，變更次級(jí)包裝和外包裝工序、貼簽工序的場(chǎng)地，變更包裝材料和容器的滅菌場(chǎng)地，在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無菌制劑、中間體的生產(chǎn)和初級(jí)包裝的場(chǎng)地；變更前后的生產(chǎn)設(shè)備、操作規(guī)程、環(huán)境條件（比如溫度和濕度）、質(zhì)量控制過程和人員素質(zhì)等方面一致：

a.提供變更具體情況和原因的說明，及對(duì)變更后相關(guān)工序進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證的相關(guān)資料。無菌制劑，還需提供無菌/滅菌工藝驗(yàn)證資料；

b.提供新舊場(chǎng)地處方和生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程控制等情況的比較。比較新舊場(chǎng)地生產(chǎn)設(shè)備情況，包括生產(chǎn)廠家、型號(hào)、材質(zhì)、設(shè)備原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等，須滿足變更后產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，并說明變更前后生產(chǎn)設(shè)備與變更工藝的匹配性；

c.提供變更后一批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；

d.對(duì)變更后首批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察方案；

（4）《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中未作規(guī)定的制劑、中間體的生產(chǎn)場(chǎng)地和初級(jí)包裝場(chǎng)地的變更。

a.提供變更具體情況和原因的說明，及對(duì)變更后相關(guān)工序進(jìn)行研究和/或驗(yàn)證的相關(guān)資料。對(duì)于無菌制劑，還需進(jìn)行無菌/滅菌工藝驗(yàn)證。

b.提供新舊場(chǎng)地處方和生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程控制等情況。需比較新舊場(chǎng)地生產(chǎn)設(shè)備情況，包括生產(chǎn)廠家、型號(hào)、材質(zhì)、設(shè)備原理、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等，并說明變更前后生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)工藝的匹配性。

c.提供變更后1批樣品的批生產(chǎn)記錄；

d.提供變更前后質(zhì)量對(duì)比研究資料，對(duì)變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，重點(diǎn)證明變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求。

e.提供變更后1-3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；

f.提供對(duì)變更后1-3批樣品不少于3-6個(gè)月的加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察研究資料，并與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

（二）中藥類提交材料

1.藥品注冊(cè)證及其附件的復(fù)印件包括申報(bào)藥品歷次獲得的批準(zhǔn)文件，應(yīng)能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。如藥品注冊(cè)證書、補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)通知書（批件）、藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂件等。附件包括上述批件的附件，如藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、說明書、標(biāo)簽及其他附件。

2.修訂的藥品說明書樣稿及藥品標(biāo)簽樣稿并附詳細(xì)修訂說明，包含國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)上市以來歷次變更說明書的情況說明，現(xiàn)行最新版說明書樣稿。

3.藥學(xué)研究資料按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門公布的已上市中藥藥學(xué)變更相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究，根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)各類變更事項(xiàng)的具體要求，分別提供部分或全部藥學(xué)研究試驗(yàn)資料和必要的原注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)資料：

a.提供詳細(xì)說明藥品變更的目的、原因和依據(jù)。

b.提供新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝情況的比較。對(duì)變更前后生產(chǎn)設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力、生產(chǎn)廠家及型號(hào)進(jìn)行比較，須滿足變更后產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并說明變更前后生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)工藝的匹配性；

c.提供變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料、批生產(chǎn)記錄；

d.提供變更前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料；

e.提供變更后連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品的自檢報(bào)告書；

f.提供穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。

（三）生物制品類提交材料

根據(jù)《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更屬于中等變更的，按照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》第十四條規(guī)定辦理。根據(jù)變更指導(dǎo)原則，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更屬于重大變更的，《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，持有人向藥審中心提出變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的補(bǔ)充申請(qǐng)。

藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更屬于中等變更的需提交如下資料：

1.藥品批準(zhǔn)文件及其附件的復(fù)印件包括申報(bào)藥品歷次獲得的批準(zhǔn)文件，應(yīng)能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。如藥品注冊(cè)證書、補(bǔ)充申請(qǐng)批件、藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂件等。附件包括上述批件的附件，如藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝（即制造及檢定規(guī)程）、說明書、標(biāo)簽及其他附件。

2.修訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝信息表、說明書、標(biāo)簽樣稿并附詳細(xì)修訂說明。

3.藥學(xué)研究資料按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門公布的已上市生物制品變更相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究，根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)各類變更事項(xiàng)的具體要求，分別提供部分或全部藥學(xué)研究試驗(yàn)資料和必要的原注冊(cè)申請(qǐng)相關(guān)資料：

（1）原液

a.提供變更理由說明。對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地變更情況具體描述，包括生產(chǎn)廠的名稱（全稱）、地址（具體到廠房/車間、生產(chǎn)線、地理位置等）和功能等。

b.如涉及，提供支持性資料。明確設(shè)備和生產(chǎn)原材料（級(jí)別、檢定方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、生產(chǎn)規(guī)模和工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（分析項(xiàng)目、方法和限度）、與藥品直接接觸的包裝材料和容器等是否有改變，關(guān)注變更前后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的性能、工作原理、生產(chǎn)能力等與生產(chǎn)工藝的匹配性。

c.提供連續(xù)三批商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模原液和制劑（若對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響）生產(chǎn)工藝驗(yàn)證。應(yīng)明確驗(yàn)證批次規(guī)模（是否與設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力相符）、生產(chǎn)工藝代表性的分析（如，是否可覆蓋常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模范圍）。工藝驗(yàn)證應(yīng)包括對(duì)連續(xù)生產(chǎn)批次符合其預(yù)定過程控制標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的分析；工藝對(duì)產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)種類和含量影響的分析驗(yàn)證；必要時(shí)，驗(yàn)證內(nèi)容還可能涉及病毒滅活/去除效果驗(yàn)證，中間產(chǎn)物貯藏時(shí)間的驗(yàn)證，過濾膜和層析介質(zhì)使用壽命的研究等。

d.提供變更可比性研究的方案。除特殊要求外，應(yīng)對(duì)至少三批變更后商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的原液和制劑（若對(duì)制劑有影響）進(jìn)行質(zhì)量分析，研究（鑒別、生物活性、純度、雜質(zhì)、污染等），并與變更前數(shù)據(jù)進(jìn)行可比性研究。

e.除特殊要求外，提供變更前后商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模原液和制劑（如對(duì)制劑有影響）至少3個(gè)月加速和/或降解條件下的結(jié)果（或做到不合格為止）。提供變更前后商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模原液至少3-6個(gè)月的實(shí)時(shí)/實(shí)際條件下的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，或做到不合格為止。對(duì)變更前后的原液和制劑（如對(duì)制劑有影響）的加速和/或強(qiáng)制降解以及實(shí)時(shí)/實(shí)際條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行可比性研究。變更前的數(shù)據(jù)可為歷史穩(wěn)定性檢定結(jié)果。若涉及，應(yīng)進(jìn)行運(yùn)輸穩(wěn)定性研究。

f.提供穩(wěn)定性研究方案。繼續(xù)進(jìn)行批準(zhǔn)后長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，以確證原液和制劑（若有影響）的放置時(shí)間/有效期。承諾報(bào)告長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)的不合格情況。

g.提供變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備、工藝路線、生產(chǎn)過程控制、可接受范圍等）詳細(xì)說明，對(duì)原液生產(chǎn)工藝的變更應(yīng)進(jìn)行全面的研究，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析對(duì)原液質(zhì)量產(chǎn)生的影響（或?qū)χ苿┵|(zhì)量產(chǎn)生影響），闡述將變更分為重大、中等或微小的理由。

h.如變更導(dǎo)致代次改變，提供研究資料。應(yīng)按照《中國(guó)藥典》、國(guó)際其他相關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行生產(chǎn)終末外源因子檢測(cè)和遺傳穩(wěn)定性研究。細(xì)菌/酵母應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)終末細(xì)菌/酵母純度、活菌總數(shù)等檢測(cè)。

i.若涉及，提供生產(chǎn)工藝及過程控制信息詳述文件。進(jìn)行變更前后工藝及過程控制的對(duì)比。

j.必要時(shí)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，提供選擇進(jìn)行動(dòng)物安全性、有效性評(píng)估文件。

k.提供相關(guān)支持性資料。血液制品的生產(chǎn)廠房應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)證后能確保預(yù)防交叉污染并的情況下進(jìn)行多產(chǎn)品生產(chǎn)，原則上應(yīng)為獨(dú)立建筑物，并使用專用的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

(2)制劑

a.提供變更理由說明，提供變更事項(xiàng)的具體描述。如涉及，提供變更所涉及的生產(chǎn)和檢驗(yàn)廠的名稱（全稱）、地址（具體到廠房/車間、生產(chǎn)線）和職責(zé)等；變更后生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的工作原理、生產(chǎn)能力等。

b.提供連續(xù)三批的商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模制劑的工藝驗(yàn)證。明確驗(yàn)證批次規(guī)模是否與設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力相符并進(jìn)行生產(chǎn)工藝代表性的分析（如，是否可覆蓋常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模范圍；是否可代表最差工藝條件）。驗(yàn)證應(yīng)包括對(duì)連續(xù)生產(chǎn)批次符合其預(yù)定過程控制標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的分析。如適用，進(jìn)行病毒去除效果驗(yàn)證；灌裝凍干工藝驗(yàn)證；無菌工藝驗(yàn)證等。

c.提供變更可比性研究方案。提供變更前后工藝、質(zhì)量可比性研究資料。

d.除特殊要求外，提供變更前后商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模制劑至少3個(gè)月加速和/或降解條件下的結(jié)果（或做到不合格為止）。提供變更前后商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模制劑至少3-6個(gè)月的實(shí)時(shí)/實(shí)際條件下的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，或做到不合格為止。對(duì)變更前后制劑的加速和/或強(qiáng)制降解以及實(shí)時(shí)/實(shí)際條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行可比性研究。變更前的數(shù)據(jù)可為歷史穩(wěn)定性檢定結(jié)果。對(duì)于多劑量產(chǎn)品，應(yīng)承諾提供變更后制劑有效期末期使用期間的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，證明變更后產(chǎn)品在實(shí)際多次使用過程中的質(zhì)量一致性。若涉及，應(yīng)進(jìn)行運(yùn)輸穩(wěn)定性研究。

e.提供穩(wěn)定性研究方案。繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，以確證制劑的有效期。承諾報(bào)告長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)的不合格情況。

f.提供變更前后工藝參數(shù)及控制措施的對(duì)比信息。

g.必要時(shí)，提供支持資料。進(jìn)行特殊安全性試驗(yàn)（涉及過敏、溶血和血管刺激等）。

h.如涉及，提供工藝流程說明。修訂關(guān)鍵生產(chǎn)工藝步驟和中間產(chǎn)物控制策略的信息。

i.如涉及，提供支持資料。應(yīng)確認(rèn)與產(chǎn)品接觸的共用設(shè)備的可行性并說明具體交叉切換的程序。

(3)按生物制品管理的體外診斷試劑

A.基于免疫學(xué)方法檢測(cè)試劑

a.如適用，提供至少三批變更后診斷試劑的生產(chǎn)檢定記錄。

b.提供分析性能評(píng)估研究資料，對(duì)變更前后檢測(cè)試劑有關(guān)分析性能進(jìn)行對(duì)比。

c.提供變更前后的診斷試劑技術(shù)要求、診斷試劑說明書及標(biāo)簽樣稿。

d.提供質(zhì)控品變更資料（如適用）。

e.提供生產(chǎn)地址變更資料。提供質(zhì)量體系（不變的）考核報(bào)告和證明。

B.病原微生物核酸檢測(cè)試劑

a.提供分析性能評(píng)估研究資料，對(duì)變更前后診斷試劑有關(guān)分析性能進(jìn)行對(duì)比。

b.如適用，提供連續(xù)三批變更后診斷試劑的生產(chǎn)檢定記錄。

c.如涉及，提供變更前后診斷試劑穩(wěn)定性對(duì)比研究資料以及穩(wěn)定性研究承諾。

d.提供變更前后診斷試劑的技術(shù)要求、說明書及標(biāo)簽樣稿。

e.提供支持資料。進(jìn)行變更前后臨床檢測(cè)結(jié)果的對(duì)比。臨床樣本數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且樣本濃度在測(cè)定范圍內(nèi)合理分布。

f.提供生產(chǎn)地址變更資料。提供質(zhì)量體系(不變的)考核報(bào)告和證明。

附件6

受理編號(hào)：

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查

申請(qǐng)表

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制

填報(bào)說明

1.根據(jù)《國(guó)務(wù)院關(guān)于批轉(zhuǎn)發(fā)展改革委等部門法人和其他組織統(tǒng)一社會(huì)信用代碼制度建設(shè)總體方案的通知》（國(guó)發(fā)〔2015〕33號(hào)），自2015年10月1日起將推行實(shí)施社會(huì)信用代碼。相關(guān)申請(qǐng)單位在按規(guī)定取得社會(huì)信用代碼之前，本表中可暫時(shí)填寫組織機(jī)構(gòu)代碼。

2.企業(yè)類型：按《企業(yè)法人營(yíng)業(yè)執(zhí)照》上企業(yè)類型填寫。三資企業(yè)請(qǐng)注明投資外方的國(guó)別或港、澳、臺(tái)地區(qū)。

企業(yè)名稱、生產(chǎn)地址等英文表述應(yīng)與有關(guān)部門備案或核準(zhǔn)一致。

3.生產(chǎn)類別：應(yīng)按現(xiàn)行版本《中華人民共和國(guó)藥典》“制劑通則”中的劑型詳細(xì)填寫。

4.檢查范圍：應(yīng)按照《中華人民共和國(guó)藥典》“制劑通則”及其他的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)等要求填寫。檢查范圍應(yīng)當(dāng)填寫到車間和生產(chǎn)線。。

青霉素類、頭孢菌素類、激素類、抗腫瘤藥、避孕藥、中藥提取車間在括弧內(nèi)注明；原料藥應(yīng)在括弧內(nèi)注明品種名稱；放射性藥品、生物制品應(yīng)在括弧內(nèi)注明品種名稱和相應(yīng)劑型。

5.固定資產(chǎn)和投資額計(jì)算單位：萬元。生產(chǎn)能力計(jì)算單位：萬瓶、萬支、萬片、萬粒、萬袋、噸等。

6.聯(lián)系電話號(hào)碼前標(biāo)明所在地區(qū)長(zhǎng)途電話區(qū)號(hào)。

7.受理編號(hào)及受理日期由受理單位填寫。受理編號(hào)為：省、自治區(qū)、直轄市簡(jiǎn)稱+?年號(hào)+?四位數(shù)字順序號(hào)。

8.申請(qǐng)書填寫內(nèi)容應(yīng)準(zhǔn)確完整，并按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查申請(qǐng)資料》要求報(bào)送申請(qǐng)資料，要求用A4紙打印，左側(cè)裝訂。

9.報(bào)送申請(qǐng)書一式2份，申請(qǐng)資料1份。

附件7

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查

申請(qǐng)材料清單

1.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查申請(qǐng)表；

2.《藥品生產(chǎn)許可證》和《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》（申請(qǐng)人不需要提交，監(jiān)管部門自行查詢）；

3.藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況（包括企業(yè)概況及歷史沿革情況、生產(chǎn)和質(zhì)量管理情況，上次GMP符合性檢查后關(guān)鍵人員、品種、軟件、硬件條件的變化情況，上次GMP符合性檢查后不合格項(xiàng)目的整改情況）；

4.藥品生產(chǎn)企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖（注明各部門名稱、相互關(guān)系、部門負(fù)責(zé)人等）；

5.藥品生產(chǎn)企業(yè)法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人及部門負(fù)責(zé)人簡(jiǎn)歷；依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表，并標(biāo)明所在部門及崗位；高、中、初級(jí)技術(shù)人員占全體員工的比例情況表；

6.藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)范圍全部劑型和品種表；申請(qǐng)檢查范圍劑型和品種表（注明“近三年批次數(shù)、產(chǎn)量”），包括依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、藥品注冊(cè)證書等有關(guān)文件資料的復(fù)印件；中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)需提供加工炮制的全部中藥飲片品種表，包括依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，注明“炮制方法、毒性中藥飲片”；生物制品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提交批準(zhǔn)的制造檢定規(guī)程；

7.藥品生產(chǎn)場(chǎng)地周圍環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲(chǔ)平面布置圖、質(zhì)量檢驗(yàn)場(chǎng)所平面布置圖；

8.車間概況（包括所在建筑物每層用途和車間的平面布局、建筑面積、潔凈區(qū)、空氣凈化系統(tǒng)等情況。其中對(duì)高活性、高致敏、高毒性藥品等的生產(chǎn)區(qū)域、空氣凈化系統(tǒng)及設(shè)備情況進(jìn)行重點(diǎn)描述），設(shè)備安裝平面布置圖（包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標(biāo)明人、物流向和空氣潔凈度等級(jí)）；空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)平面布置圖（無凈化要求的除外）；生產(chǎn)檢驗(yàn)設(shè)備確認(rèn)及驗(yàn)證情況，人員培訓(xùn)情況；

9.申請(qǐng)檢查范圍的劑型或品種的工藝流程圖，并注明主要過程控制點(diǎn)及控制項(xiàng)目；提供關(guān)鍵工序、主要設(shè)備清單，包括設(shè)備型號(hào)，規(guī)格；

10.主要生產(chǎn)及檢驗(yàn)設(shè)備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)的確認(rèn)及驗(yàn)證情況；與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計(jì)算機(jī)化管理系統(tǒng)的驗(yàn)證情況；申請(qǐng)檢查范圍的劑型或品種的三批工藝驗(yàn)證情況，清潔驗(yàn)證情況；

11.關(guān)鍵檢驗(yàn)儀器、儀表、量具、衡器校驗(yàn)情況；

12.藥品生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄；

13.申請(qǐng)材料全部?jī)?nèi)容真實(shí)性承諾書；

14.凡申請(qǐng)企業(yè)申報(bào)材料時(shí)，申請(qǐng)人不是法定代表人或負(fù)責(zé)人本人，企業(yè)應(yīng)當(dāng)提交《授權(quán)委托書》；

15.按申請(qǐng)材料順序制作目錄。

天?津市藥品監(jiān)督管理局2022年4月6日印發(fā)