附件1
山東省生物制品批簽發(fā)管理規(guī)定
(征求意見稿)?
第一條??為規(guī)范山東省生物制品批簽發(fā)機(jī)構(gòu)日常管理和批簽發(fā)工作的正常開展，保證生物制品安全、有效，依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》和《生物制品批簽發(fā)管理辦法》等要求，結(jié)合山東省實(shí)際，制定本規(guī)定。
第二條?本規(guī)定適用于山東省行政區(qū)域內(nèi)生物制品批簽發(fā)機(jī)構(gòu)，以及從事生物制品監(jiān)督管理的相關(guān)單位。
第三條?本規(guī)定所稱生物制品，特指按照國(guó)家規(guī)定應(yīng)實(shí)施批簽發(fā)管理的疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外診斷試劑以及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（簡(jiǎn)稱國(guó)家藥監(jiān)局）規(guī)定的其他生物制品。
第四條?山東省藥品監(jiān)督管理局（簡(jiǎn)稱省藥監(jiān)局）負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)生物制品批簽發(fā)機(jī)構(gòu)和批簽發(fā)工作的日常管理，落實(shí)生物制品批簽發(fā)工作經(jīng)費(fèi)保障；負(fù)責(zé)生物制品批簽發(fā)現(xiàn)場(chǎng)抽樣工作的組織協(xié)調(diào)和管理；負(fù)責(zé)對(duì)生物制品批簽發(fā)抽樣人員的審核備案；組織對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)生物制品上市許可持有人（簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）的現(xiàn)場(chǎng)檢查和監(jiān)督管理。
省藥監(jiān)局執(zhí)法監(jiān)察局負(fù)責(zé)組織對(duì)批簽發(fā)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的企業(yè)違法違規(guī)行為進(jìn)行調(diào)查處理。
省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心（簡(jiǎn)稱省食藥審評(píng)查驗(yàn)中心）負(fù)責(zé)具體實(shí)施對(duì)生物制品申請(qǐng)人現(xiàn)場(chǎng)檢查工作。
第五條?山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院（簡(jiǎn)稱省食藥檢院）是國(guó)家藥監(jiān)局授權(quán)的生物制品批簽發(fā)機(jī)構(gòu)，承擔(dān)山東省行政區(qū)域內(nèi)生物制品的批簽發(fā)工作。負(fù)責(zé)批簽發(fā)的受理、資料審核、現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)、樣品檢驗(yàn)、信息公開等工作，并依法作出批簽發(fā)決定。負(fù)責(zé)批簽發(fā)現(xiàn)場(chǎng)抽樣人員的選備上報(bào)、培訓(xùn)、考核及監(jiān)督等工作。
省食藥檢院接受國(guó)家藥監(jiān)局國(guó)家批簽發(fā)工作的監(jiān)督檢查和中國(guó)食品藥品檢定研究院（簡(jiǎn)稱中檢院）的批簽發(fā)業(yè)務(wù)指導(dǎo)，接受省藥監(jiān)局的日常管理。
????第六條?省藥監(jiān)局區(qū)域檢查分局負(fù)責(zé)區(qū)域內(nèi)生物制品生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)督檢查工作；負(fù)責(zé)對(duì)不予批簽發(fā)和召回生物制品銷毀的監(jiān)督工作；配合省藥監(jiān)局組織開展的監(jiān)督檢查、省食藥檢院開展的現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)工作以及批簽發(fā)抽樣工作。
????第七條?批簽發(fā)現(xiàn)場(chǎng)抽樣由省食藥檢院組織，疫苗派駐檢查員以及企業(yè)所在地區(qū)域檢查分局、當(dāng)?shù)厥屑?jí)藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)配合開展。批簽發(fā)抽樣人員經(jīng)省藥監(jiān)局審核，簽名樣稿送中檢院備案后，可以開展現(xiàn)場(chǎng)抽樣工作。
第八條?申請(qǐng)人對(duì)申請(qǐng)批簽發(fā)產(chǎn)品質(zhì)量及申報(bào)資料、記錄、數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性負(fù)責(zé)，未取得批簽發(fā)合格證明不得上市銷售。對(duì)存在嚴(yán)重缺陷不能申請(qǐng)批簽發(fā)的產(chǎn)品，應(yīng)主動(dòng)報(bào)告省藥監(jiān)局和相應(yīng)的批簽發(fā)機(jī)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)依法主動(dòng)召回、銷毀存在風(fēng)險(xiǎn)的上市產(chǎn)品，并主動(dòng)開展風(fēng)險(xiǎn)排查，查找原因，及時(shí)整改。
第九條?省食藥檢院應(yīng)按照國(guó)家藥監(jiān)局、中檢院規(guī)定建立生物制品批簽發(fā)檢驗(yàn)體系，建立健全管理制度，配備必要的人員、設(shè)施和儀器設(shè)備，不斷提升檢驗(yàn)?zāi)芰唾|(zhì)量管理水平，確保生物制品批簽發(fā)工作的質(zhì)量。
第十條?省食藥檢院應(yīng)制定生物制品批簽發(fā)制度文件，并依照相關(guān)制度文件開展生物制品批簽發(fā)審核、檢驗(yàn)、現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)與簽發(fā)工作。制度文件至少應(yīng)包括：
（一）生物制品批簽發(fā)工作流程；
（二）生物制品批簽發(fā)申請(qǐng)程序；
（三）生物制品樣品抽樣檢驗(yàn)程序；
（四）生物制品批簽發(fā)復(fù)審工作流程；
（五）生物制品批簽發(fā)現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)管理規(guī)定；
（六）生物制品批簽發(fā)信息公示制度。
第十一條??申請(qǐng)人在生物制品生產(chǎn)、檢驗(yàn)完成后，可以提出批簽發(fā)申請(qǐng)。對(duì)于因疫情等特殊原因急需的生物制品，經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，在生物制品生產(chǎn)后，可向省食藥檢院申請(qǐng)同步批簽發(fā)。
第十二條??批簽發(fā)抽樣人員接到申請(qǐng)人抽樣申請(qǐng)后，應(yīng)在5個(gè)工作日內(nèi)按照抽樣規(guī)程組織開展現(xiàn)場(chǎng)抽樣，并將所抽樣品簽封，由申請(qǐng)人按規(guī)定條件將樣品送省食藥檢院辦理批簽發(fā)登記手續(xù)。
第十三條?省食藥檢院收到申請(qǐng)人批簽發(fā)申請(qǐng)資料及樣品后，應(yīng)當(dāng)立即核對(duì)，交接雙方登記簽字確認(rèn)后，按規(guī)定貯存條件妥善保存。
核對(duì)內(nèi)容包括：
（一）生物制品批簽發(fā)申請(qǐng)表；
（二）藥品批準(zhǔn)證明文件；
（三）合法生產(chǎn)的相關(guān)文件；
（四）上市后變更的批準(zhǔn)或者備案文件；
（五）質(zhì)量受權(quán)人簽字并加蓋企業(yè)公章的批生產(chǎn)及檢驗(yàn)記錄摘要；
（六）數(shù)量滿足相應(yīng)品種批簽發(fā)檢驗(yàn)要求的同批號(hào)產(chǎn)品，必要時(shí)提供與檢驗(yàn)相關(guān)的中間產(chǎn)品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、試劑等材料；
（七）生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等關(guān)鍵人員變動(dòng)情況的說(shuō)明；
（八）與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的其他資料。
開展疫苗批簽發(fā)的，還應(yīng)當(dāng)審核申請(qǐng)人提交的疫苗生產(chǎn)工藝偏差、質(zhì)量差異、生產(chǎn)過(guò)程中的故障和事故以及采取措施的記錄清單和對(duì)疫苗質(zhì)量影響的評(píng)估結(jié)論；疫苗質(zhì)量可能受影響的，還應(yīng)當(dāng)審核偏差報(bào)告，包括偏差描述、處理措施、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)論、已采取或者計(jì)劃采取的糾正和預(yù)防措施等；有影響質(zhì)量的重大偏差的，還應(yīng)當(dāng)查看省藥監(jiān)局出具的審核評(píng)估報(bào)告。
????第十四條?省食藥檢院應(yīng)當(dāng)自收到申請(qǐng)資料和樣品后5個(gè)工作日內(nèi)決定是否受理。同意受理的，出具批簽發(fā)受理通知書；不予受理的，予以退回，發(fā)給不予受理通知書并說(shuō)明理由。
申請(qǐng)資料不齊全或者不符合規(guī)定形式的，可以當(dāng)場(chǎng)更正的，應(yīng)當(dāng)允許申請(qǐng)人當(dāng)場(chǎng)更正；不能當(dāng)場(chǎng)更正的，批簽發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)自收到申請(qǐng)資料和樣品后5個(gè)工作日內(nèi)一次性書面告知批簽發(fā)申請(qǐng)人需要補(bǔ)正的全部?jī)?nèi)容及資料補(bǔ)正時(shí)限。逾期不告知的，自收到申請(qǐng)資料之日起即為受理。批簽發(fā)申請(qǐng)人收到補(bǔ)正資料通知后，應(yīng)當(dāng)在10日內(nèi)補(bǔ)正資料，逾期未補(bǔ)正且無(wú)正當(dāng)理由的，視為放棄申請(qǐng)，無(wú)需作出不予受理的決定。
第十五條?疫苗批簽發(fā)應(yīng)當(dāng)逐批進(jìn)行資料審核和抽樣檢驗(yàn)，其他生物制品批簽發(fā)采取資料審核和樣品檢驗(yàn)相結(jié)合的方式進(jìn)行。
資料審核的內(nèi)容包括：
????（一）申請(qǐng)資料內(nèi)容是否符合要求；
????（二）生產(chǎn)用原輔材料、菌種、毒種、細(xì)胞等是否與國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的內(nèi)容相一致；
????（三）生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制是否與國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的一致并符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求；
????（四）產(chǎn)品原液、半成品和成品的檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法和結(jié)果是否符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；
????（五）產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)趨勢(shì)分析是否存在異常；
????（六）產(chǎn)品包裝、標(biāo)簽及說(shuō)明書是否與國(guó)家藥監(jiān)部門核準(zhǔn)的內(nèi)容一致；
????（七）生產(chǎn)工藝偏差等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告；
（八）其他需要審核的項(xiàng)目。
????第十六條?省食藥院按照中檢院確定的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)比例開展批簽發(fā)檢驗(yàn)工作。在具體品種的批簽發(fā)過(guò)程中，省食藥檢院可以根據(jù)品種的工藝及質(zhì)量控制成熟度和既往批簽發(fā)等情況進(jìn)行綜合評(píng)估，動(dòng)態(tài)調(diào)整該品種的檢驗(yàn)項(xiàng)目和檢驗(yàn)頻次。
有下列情形之一的，產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項(xiàng)目檢驗(yàn)，至少連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品批簽發(fā)合格后，方可進(jìn)行部分項(xiàng)目檢驗(yàn)：
（一）批簽發(fā)申請(qǐng)人新獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品；
（二）生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生變更并經(jīng)批準(zhǔn)的；
（三）生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更并經(jīng)批準(zhǔn)的；
（四）產(chǎn)品連續(xù)兩年未申請(qǐng)批簽發(fā)的；
（五）因違反相關(guān)法律法規(guī)被責(zé)令停產(chǎn)后經(jīng)批準(zhǔn)恢復(fù)生產(chǎn)的；
（六）批簽發(fā)產(chǎn)品出現(xiàn)不合格項(xiàng)目的；
（七）有信息提示相應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量或者質(zhì)量控制可能存在潛在風(fēng)險(xiǎn)的。
批簽發(fā)產(chǎn)品出現(xiàn)不合格項(xiàng)目的，省食藥檢院可以針對(duì)不合格項(xiàng)目開展探索性研究。
第十七條?省食藥檢院自受理申請(qǐng)之日起應(yīng)當(dāng)在60個(gè)工作日內(nèi)完成疫苗類產(chǎn)品的批簽發(fā)，應(yīng)當(dāng)在35個(gè)工作日內(nèi)完成血液制品等其他類生物制品的批簽發(fā)。符合要求的，省食藥檢院簽發(fā)生物制品批簽發(fā)證明，加蓋批簽發(fā)專用章，發(fā)給申請(qǐng)人。需要復(fù)試的，批簽發(fā)工作時(shí)限可延長(zhǎng)該檢驗(yàn)項(xiàng)目的兩個(gè)檢驗(yàn)周期，并告知批簽發(fā)申請(qǐng)人。
批簽發(fā)申請(qǐng)人補(bǔ)正資料的時(shí)間、現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)、現(xiàn)場(chǎng)檢查和技術(shù)評(píng)估時(shí)間不計(jì)入批簽發(fā)工作時(shí)限。
省食藥檢院因不可抗力或者突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處置等原因，在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)不能完成批簽發(fā)工作的，應(yīng)當(dāng)報(bào)請(qǐng)中檢院協(xié)調(diào)其他機(jī)構(gòu)承擔(dān)批簽發(fā)工作，并將批簽發(fā)延期的時(shí)限、理由及預(yù)期恢復(fù)的時(shí)間書面通知批簽發(fā)申請(qǐng)人。
????第十八條?省食藥檢院對(duì)批簽發(fā)申請(qǐng)資料及樣品真實(shí)性存疑或者需要進(jìn)一步核對(duì)的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)派員到生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)，并可視情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)抽樣檢驗(yàn)。開展現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)工作時(shí)，省食藥檢院應(yīng)當(dāng)通知檢查分局予以協(xié)助配合。對(duì)已有證據(jù)證明企業(yè)存在材料、樣品或真實(shí)性問(wèn)題的，不予批簽發(fā)。
????第十九條?有下列情形之一的，省食藥檢院應(yīng)當(dāng)及時(shí)向省藥監(jiān)局報(bào)告，提出現(xiàn)場(chǎng)檢查建議，并責(zé)令企業(yè)分析查找原因：
（一）無(wú)菌等重要安全性指標(biāo)檢驗(yàn)不合格的；
（二）效力等有效性指標(biāo)檢驗(yàn)不合格的；
（三）資料審核提示產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量控制可能存在嚴(yán)重問(wèn)題的；
????（四）批簽發(fā)申請(qǐng)資料或者樣品可能存在真實(shí)性問(wèn)題的；
????（五）其他提示產(chǎn)品存在重大質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的情形。
在上述問(wèn)題調(diào)查處理期間，暫停受理該企業(yè)相應(yīng)品種的批簽發(fā)申請(qǐng)。
????第二十條?省藥監(jiān)局收到省食藥檢院情況報(bào)告后，應(yīng)當(dāng)組織省食藥審評(píng)查驗(yàn)中心在10個(gè)工作日內(nèi)對(duì)申請(qǐng)人開展現(xiàn)場(chǎng)檢查，省食藥檢院可派出相關(guān)人員參加現(xiàn)場(chǎng)檢查。省食藥審評(píng)查驗(yàn)中心應(yīng)當(dāng)根據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)程度和涉及范圍，對(duì)可能需要采取緊急措施的，向省藥監(jiān)局提出風(fēng)險(xiǎn)控制建議。檢查結(jié)束后10日內(nèi)，根據(jù)省食藥審評(píng)查驗(yàn)中心的現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)控制建議，省藥監(jiān)局組織對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行技術(shù)評(píng)估，作出明確結(jié)論，提出處置措施，并通知省食藥檢院對(duì)申請(qǐng)人的相關(guān)產(chǎn)品或者所有產(chǎn)品不予批簽發(fā)或者暫停批簽發(fā)，并責(zé)令申請(qǐng)人整改。
申請(qǐng)人在查清問(wèn)題原因并整改完成后，向省藥監(jiān)局報(bào)告，經(jīng)省食藥審評(píng)查驗(yàn)中心組織現(xiàn)場(chǎng)檢查，并報(bào)告省藥監(jiān)局審核符合要求后，省食藥檢院方可恢復(fù)其批簽發(fā)。
第二十一條?省藥監(jiān)局業(yè)務(wù)處室、區(qū)域檢查分局、省食藥審評(píng)查驗(yàn)中心在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)人生物制品存在重大質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)檢查結(jié)果及時(shí)通知省食藥檢院暫停或者不予批簽發(fā)。
第二十二條?省食藥檢院在批簽發(fā)工作中發(fā)現(xiàn)企業(yè)產(chǎn)品存在質(zhì)量問(wèn)題或者其他安全隱患，涉及已上市流通批次的，應(yīng)當(dāng)立即報(bào)告省藥監(jiān)局。省藥監(jiān)局根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況，采取責(zé)任約談、限期整改等措施落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)立即采取停止銷售、使用，召回缺陷產(chǎn)品等風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并按照有關(guān)規(guī)定在藥監(jiān)部門的監(jiān)督下予以銷毀。
第二十三條?經(jīng)省食藥檢院同意申請(qǐng)人可以申請(qǐng)撤回批簽發(fā)，但省食藥檢院已確認(rèn)申請(qǐng)人資料審核有缺陷、檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定的，不得允許申請(qǐng)人撤回；在實(shí)施同步批簽發(fā)過(guò)程中，檢驗(yàn)結(jié)果不符合規(guī)定，省食藥檢院審核認(rèn)可申請(qǐng)人說(shuō)明理由的，可以允許申請(qǐng)人撤回批簽發(fā)。
第二十四條?有下列情形之一的，不予批簽發(fā)，并向批簽發(fā)申請(qǐng)人出具生物制品不予批簽發(fā)通知書，并報(bào)告省藥監(jiān)局：
（一）資料審核不符合要求的；
（二）樣品檢驗(yàn)不合格的；
（三）現(xiàn)場(chǎng)核實(shí)發(fā)現(xiàn)存在真實(shí)性問(wèn)題的
（四）現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)違反藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范且存在嚴(yán)重缺陷的；
（五）現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品存在系統(tǒng)性、重大質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的；
（六）申請(qǐng)人無(wú)正當(dāng)理由，未在規(guī)定時(shí)限內(nèi)補(bǔ)正資料的；
（七）經(jīng)綜合評(píng)估存在重大質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的；
（八）其他不符合法律法規(guī)要求的。
第二十五條??省食藥檢院做出暫停或不予批簽發(fā)的，及時(shí)報(bào)告省藥監(jiān)局，并通知申請(qǐng)人所在地區(qū)域檢查分局；相關(guān)情況由省藥監(jiān)局報(bào)告國(guó)家藥監(jiān)局。不予批簽發(fā)或者撤回批簽發(fā)的生物制品，由區(qū)域檢查分局依照有關(guān)規(guī)定做好監(jiān)督銷毀工作。
第二十六條?省食藥檢院應(yīng)當(dāng)每年對(duì)批簽發(fā)工作開展情況進(jìn)行年度總結(jié)，并于每年3月底前向中檢院和省藥監(jiān)局報(bào)告。省藥監(jiān)局應(yīng)加強(qiáng)對(duì)省食藥檢院批簽發(fā)工作的日常管理，定期組織對(duì)其批簽發(fā)工作開展情況進(jìn)行監(jiān)督檢查。
第二十七條?省食藥檢院應(yīng)當(dāng)在其官方網(wǎng)站按規(guī)定公布批簽發(fā)的產(chǎn)品信息，供公眾查詢。
第二十八條?省食藥檢院因工作需要調(diào)整批簽發(fā)證明文件簽發(fā)人的，應(yīng)提請(qǐng)省藥監(jiān)局轉(zhuǎn)報(bào)國(guó)家藥監(jiān)局，經(jīng)批準(zhǔn)后方可調(diào)整。
第二十九條?省藥監(jiān)局負(fù)責(zé)頒布和更新批簽發(fā)抽樣專用章，生物制品批簽發(fā)專用章命名為“山東省批簽發(fā)抽樣專用章（XX）”。其中，XX代表申請(qǐng)人所在地級(jí)市名稱。
????第三十條?本規(guī)定自2022年 月 日起施行，有效期至2027年 月 日。