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內(nèi)容提要
加拿大修改含氫氯噻嗪說明書提示急性呼吸窘迫綜合征風險
加拿大更新伐昔洛韋產(chǎn)品專論提示嗜酸性粒細胞增多癥及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）的風險
歐洲藥品管理局建議從歐盟市場上撤出含福爾可定的藥品
英國警示度普利尤單抗的眼部不良反應(yīng)風險并建議及時管理
日本在甲磺酸伊馬替尼產(chǎn)品說明中增加血栓性微血管病提示
英國醫(yī)藥和健康管理局提醒關(guān)于丙戊酸類藥物預防懷孕方案的要求并將對丙戊酸類藥物采取新安全措施
加拿大修改含氫氯噻嗪說明書提示急性呼吸窘迫綜合征風險
2022年12月，加拿大衛(wèi)生部（Health Canada）發(fā)布第12期InfoWatch，稱近期將對含有氫氯噻嗪的藥品修訂加拿大產(chǎn)品專論（Canadian product monographs），提示患者使用氫氯噻嗪有急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的風險，更新內(nèi)容涉及說明書的警告和注意事項、不良反應(yīng)項和患者用藥信息項。
給醫(yī)務(wù)人員的信息：
在服用氫氯噻嗪的患者中，有非常罕見但嚴重急性呼吸毒性的病例報告，包括急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。肺水腫通常在攝入氫氯噻嗪后數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)發(fā)生。發(fā)病時，癥狀包括呼吸困難、發(fā)熱、肺功能惡化和低血壓；
攝入氫氯噻嗪后曾經(jīng)出現(xiàn)ARDS的患者不應(yīng)再服用氫氯噻嗪；
如果診斷為疑似ARDS，應(yīng)停用氫氯噻嗪并給予適當治療。
加拿大更新伐昔洛韋產(chǎn)品專論提示嗜酸性粒細胞增多癥及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）的風險
2022年12月，加拿大衛(wèi)生部網(wǎng)站發(fā)布信息稱，加拿大更新了伐昔洛韋（商品名?Valtrex）產(chǎn)品專論的警告和注意事項、不良反應(yīng)（上市后不良反應(yīng)）以及患者用藥信息，提示嗜酸性粒細胞增多癥及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）的風險。
針對醫(yī)務(wù)人員的關(guān)鍵信息包括：
據(jù)報道，DRESS與伐昔洛韋治療相關(guān)。DRESS是一種嚴重的皮膚反應(yīng)，可能影響一個或多個器官，并能危及生命或?qū)е滤劳觥?
應(yīng)密切監(jiān)測患者的皮膚反應(yīng)，并告知患者DRESS的癥狀和體征，包括發(fā)熱、嚴重皮疹、皮膚剝落、面部水腫、淋巴結(jié)病、流感樣感覺、黃疸、呼吸困難、干咳、胸痛或不適、脫水和嗜酸性粒細胞增多。
如果出現(xiàn)提示DRESS的體征和癥狀，應(yīng)立即停用伐昔洛韋，并酌情考慮替代治療方案。
如果患者使用伐昔洛韋治療出現(xiàn)了DRESS，則在任何時間都不得對該患者重新啟用伐洛韋的治療。
歐洲藥品管理局建議從歐盟市場上撤出含福爾可定的藥品
2022年12月1日，歐盟藥品管理局（EMA）的藥品安全委員會（PRAC）結(jié)束了對含有福爾可定的藥物的審查，并建議歐盟撤銷對這些藥物的上市許可。福爾可定用于成人和兒童的干咳治療，并與其他活性物質(zhì)一起用于治療感冒和流感癥狀。
在審查期間，PRAC評估了所有可獲得的證據(jù)，包括ALPHO研究的最終結(jié)果、上市后安全數(shù)據(jù)和第三方（如醫(yī)療專業(yè)人員）提交的信息?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，在使用神經(jīng)肌肉阻滯劑（NMBA）進行全身麻醉前12個月內(nèi)使用過福爾可定，是導致NMBA嚴重過敏反應(yīng)的危險因素。
由于無法確定有效的措施來最大限度地降低這種風險，也無法確定福爾可定的獲益大于風險的患者群體，因此，含有福爾可定的處方藥和非處方藥正在從歐盟市場退出。
醫(yī)務(wù)人員應(yīng)考慮適當?shù)闹委煼桨?，并建議患者停止服用含福爾可定的藥物。醫(yī)務(wù)人員還應(yīng)檢查計劃接受NMBA全身麻醉的患者在過去12個月內(nèi)是否使用過福爾可定，并使他們了解發(fā)生過敏反應(yīng)的風險。
PRAC的建議已發(fā)送至相互承認和非集中程序協(xié)調(diào)小組（CMDh），該小組于2022年12月14日批準了這些建議并采納了其立場。由于CMDh以多數(shù)票通過，現(xiàn)在將提交給歐盟委員會，該委員會將發(fā)布適用于所有歐盟成員國的具有法律約束力的最終決定。
英國警示度普利尤單抗的眼部不良反應(yīng)風險并建議及時管理
近期，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局發(fā)布信息提示開具度普利尤單抗處方的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)警惕眼部不良反應(yīng)的風險。對新發(fā)或加重的眼部癥狀，應(yīng)及時檢查并酌情轉(zhuǎn)介眼科檢查。
背景情況
度普利尤單抗（Dupilumab，商品名：達必妥/Dupixent）是一種重組人IgG4單克隆抗體，可抑制白細胞介素-4和白細胞介素-13信號傳導，用于成人和12歲及以上青少年的中度至重度特應(yīng)性皮炎。2017年9月首次在英國獲批上市。度普利尤單抗在英國還獲批用于6歲及以上患有嚴重特應(yīng)性皮炎或嚴重哮喘的兒童，以及患有嚴重哮喘的成人。
根據(jù)度普利尤單抗開發(fā)過程中研究的所有適應(yīng)癥的綜合數(shù)據(jù)，其產(chǎn)品信息列出了常見的結(jié)膜炎和過敏性結(jié)膜炎（影響多達1/10的患者）；不常見的干眼癥、瞼緣炎、眼部瘙癢癥和角膜炎（影響多達1/100人）；罕見的潰瘍性角膜炎（影響多達1/1000的患者）。根據(jù)對特應(yīng)性皮炎患者的研究，該組患者出現(xiàn)眼部瘙癢、干眼癥和眼瞼炎的頻率很常見，而潰瘍性角膜炎則不常見。截至2022年9月7日，英國MHRA共收集479例度普利尤單抗相關(guān)的疑似眼部不良反應(yīng)報告，具體報告不良反應(yīng)的術(shù)語、報告數(shù)參見原文。
英國近期審查了干眼癥的風險以及度普利尤單抗相關(guān)的嚴重眼部不良反應(yīng)，征求了人類藥物委員會胃腸病學、風濕病學、免疫學和皮膚病學專家咨詢小組以及眼科專家的獨立建議。審查建議更新度普利尤單抗的產(chǎn)品信息，應(yīng)包含“干眼癥”的藥物不良反應(yīng)，并強調(diào)需要對任何潛在的眼部反應(yīng)進行及時、適當?shù)墓芾怼?
目前無法預測本品罕見和最嚴重的眼部不良反應(yīng)的發(fā)生，如潰瘍性角膜炎。因此，為防止或盡量減少對眼睛的傷害，及時給有眼部反應(yīng)的患者提供相應(yīng)的護理和適當?shù)闹委熓鞘种匾摹?
給醫(yī)務(wù)人員的建議
度普利尤單抗通常與結(jié)膜炎和過敏性結(jié)膜炎、眼部瘙癢、瞼緣炎和干眼癥病例相關(guān)，并且與罕見的角膜炎和潰瘍性角膜炎病例相關(guān)，特別是在特應(yīng)性皮炎患者中；
警惕眼部反應(yīng)的風險，及時檢查新發(fā)或惡化的眼部癥狀，酌情進行眼科檢查；
視力突然改變或嚴重的眼部疼痛無法緩解時需要緊急檢查；
與患者或護理人員討論使用度普利尤單抗時眼部不良反應(yīng)的可能性和癥狀，包括結(jié)膜炎和干眼癥（也可能包括反常的流淚）、角膜炎和潰瘍性角膜炎的癥狀；
建議患者及時向醫(yī)務(wù)人員報告新發(fā)或加重的眼部癥狀，以便開始適當?shù)闹委煛ㄗh患者不要自行干預眼部癥狀；
當結(jié)膜炎或干眼癥的患者在初始治療后無法緩解或出現(xiàn)角膜炎跡象和癥狀（尤其是眼痛和視力改變）時，酌情進行眼科檢查；
基于英國專家共識，目前相關(guān)國家專業(yè)組織正在制定關(guān)于度普利尤單抗有關(guān)眼表疾病患者管理的指南；
英國提醒醫(yī)務(wù)人員，近期在英國獲批用于治療特應(yīng)性皮炎的另一種白細胞介素-13?抑制劑tralokinumab（商品名：Adtralza▼）也與常見的結(jié)膜炎和過敏性結(jié)膜炎以及罕見的角膜炎病例有關(guān)，使用其治療的患者如果在標準治療后出現(xiàn)結(jié)膜炎而無法緩解，應(yīng)進行眼科檢查；
報告任何與度普利尤單抗或tralokinumab相關(guān)的可疑藥物不良反應(yīng)。
醫(yī)務(wù)人員給患者或父母或護理人員提供的建議
度普利尤單抗與影響眼睛的不良反應(yīng)有關(guān)，特別是在特應(yīng)性濕疹（特應(yīng)性皮炎）患者中；
大多數(shù)眼部不良反應(yīng)是輕微的，但如果處理不當，可能會變得很嚴重。不要試圖自我干預新的或加重的眼部問題——尋求醫(yī)療幫助；
如果您有任何新的或加重的眼部問題，例如流淚、發(fā)癢、發(fā)紅、腫脹、眼睛干澀、眼睛有砂礫感或眼內(nèi)有異物感，請立即與您的醫(yī)生或其他醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系；
如果您感到劇烈的眼痛且無法緩解，或者視力發(fā)生變化，請務(wù)必及時就醫(yī)。
日本在甲磺酸伊馬替尼產(chǎn)品說明中增加血栓性微血管病提示
近期，日本藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）在《藥物及醫(yī)療器械安全性信息》的“重要安全性信息”欄目中，刊登了甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesilate）產(chǎn)品說明新增的血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy）提示。
日本上市的甲磺酸伊馬替尼包括100mg片劑（商品名：格列衛(wèi)Glivec）等。獲批適應(yīng)癥包括：慢性髓性白血病，Kit（CD117）陽性的胃腸間質(zhì)瘤，費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病，以及FIP1L1-PDGFRα融合激酶陽性的嗜酸細胞增多綜合征、慢性嗜酸粒細胞白血病。甲磺酸伊馬替尼在日本的批準上市時間為2005年7月，據(jù)上市許可持有人估計，過去1年內(nèi)的用藥人數(shù)約5300人。
PMDA最近3年內(nèi)未收到可能與使用甲磺酸伊馬替尼有關(guān)的血栓性微血管病病例報告。2022年12月，PMDA要求在甲磺酸伊馬替尼產(chǎn)品說明的【不良反應(yīng)】項增加如下提示（帶下劃線的為本次新增內(nèi)容）：
具有臨床意義的不良反應(yīng)（Clinically Significant Adverse Reactions）
血栓性微血管病
可能發(fā)生血栓性微血管病。如果觀察到伴有裂紅細胞、血小板減少癥、腎功能損害等的貧血，應(yīng)停止給藥并采取適當?shù)拇胧?
日本的甲磺酸伊馬替尼產(chǎn)品說明有新、老兩種格式，以上為老格式的新增內(nèi)容。新格式的新增內(nèi)容除不含“可能發(fā)生血栓性微血管病。”外，其余同老格式伊馬替尼產(chǎn)品說明的新增內(nèi)容。
英國醫(yī)藥和健康管理局提醒關(guān)于丙戊酸類藥物預防懷孕方案的要求并將對丙戊酸類藥物采取新安全措施
概要
本文提醒醫(yī)療保健專業(yè)人員注意患者使用丙戊酸鈉過程中的懷孕風險和當前的預防懷孕方案的要求，并在審查最新安全數(shù)據(jù)后提供其他患者使用丙戊酸類藥物的潛在風險。根據(jù)人類藥物委員會（CHM）的建議，將在未來幾個月內(nèi)對丙戊酸類藥物實施新的安全措施。
CHM已經(jīng)成立了一個由多個衛(wèi)生部門成員組成的工作小組，以將新措施安全引入臨床實踐。目前不需要患者采取任何行動。
必須建議目前已服用丙戊酸類藥物的患者不要擅自停止用藥，除非專家建議停藥。任何認為自己在服用丙戊酸類藥物期間懷孕的患者都應(yīng)立即與專家聯(lián)系。
在對55歲以下的患者處方丙戊酸類藥物之前，醫(yī)療保健專業(yè)人員應(yīng)考慮有無其他更合適的治療方案
對醫(yī)療保健專業(yè)人員的建議
繼續(xù)遵循現(xiàn)有的嚴格預防措施：包括除非其他治療無效或不耐受，否則不應(yīng)向女童或有生育潛力的女性開具丙戊酸類藥物處方；無法使用其他藥物治療的有生育潛力女性，如使用丙戊酸類藥物，需符合預防懷孕方案的要求。
考慮到當前安全使用丙戊酸類藥物的監(jiān)管要求沒有得到一致遵守，CHM建議應(yīng)該對丙戊酸類藥物的處方方式進行更嚴格的審查，并需要采取進一步的風險最小化措施，尤其是需要兩名專家獨立判斷并記錄55歲以下患者沒有其他有效或耐受的治療方法。
在55歲以下的患者新處方丙戊酸類藥物之前，應(yīng)考慮有無其他合適的治療方案。
這些新措施將在未來幾個月內(nèi)實施。與此同時，全科醫(yī)生和藥師應(yīng)繼續(xù)提供丙戊酸類藥物的處方，配藥員應(yīng)繼續(xù)確?；颊呤盏交颊呖?、患者信息傳單和帶有懷孕警告的包裝。
必須建議目前服用丙戊酸鈉的患者不要停止服用，除非專家建議他們這樣做。
當前因丙戊酸鈉妊娠暴露風險采取的安全措施
丙戊酸類藥物被批準用于癲癇和雙相情感障礙。也有用于批準適應(yīng)癥之外的其他情況。
丙戊酸具有很高的致畸性。懷孕期間服用丙戊酸，會造成胎兒先天畸形（11%）和神經(jīng)發(fā)育障礙（30-40%）風險，可能導致胎兒永久性殘疾。
由于妊娠期間使用丙戊酸會對未出生嬰兒造成嚴重危害，現(xiàn)有建議是，除非其他治療無效或不耐受，否則女童和有生育潛力的女性不應(yīng)使用丙戊酸。為了強化這一要求，2018年4月，我們引入了丙戊酸預防懷孕方案（PPP），作為對有生育潛力患者使用丙戊酸的要求。
丙戊酸類藥物相關(guān)數(shù)據(jù)的安全性審查
2022年，CHM審議了與丙戊酸相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)審查綜述。這項綜述包括處方數(shù)據(jù)，顯示了女性患者持續(xù)使用、懷孕期間使用以及男性患者使用丙戊酸的潛在風險信息。CHM還考慮了患者和其他利益相關(guān)者的丙戊酸當前使用情況以及當前如何對丙戊酸使用風險進行管理。
盡管自2018年推出預防懷孕方案以來，女性患者丙戊酸使用率有所下降，但最近這一下降已趨于平穩(wěn)，沒有進一步下降的趨勢。此外，盡管自2018年以來，服用丙戊酸的孕婦人數(shù)有所下降，但最新報告指出，在2021年10月至2022年3月期間，17名女性患者在懷孕的一個月內(nèi)使用丙戊酸鈉。
審查還考慮了其他潛在風險的數(shù)據(jù)，包括如當前產(chǎn)品信息所示，丙戊酸可能會損害男性生育能力，有證據(jù)表明，停藥后這種情況是可逆的。此外，還考慮了幼年大鼠、成年大鼠和狗的研究數(shù)據(jù)，這些研究報告了丙戊酸鈉對雄性生殖系統(tǒng)的不良影響，以及丙戊酸鈉潛在遺傳效應(yīng)和轉(zhuǎn)基因風險的非臨床研究。目前在人類研究方面，這些風險的可用數(shù)據(jù)有限，計劃進行進一步研究。
CHM建議的新措施
根據(jù)以上情況，CHM建議采取多項監(jiān)管措施，進一步加強丙戊酸的安全管理。這些措施將根據(jù)優(yōu)先順序在未來幾個月內(nèi)實施。一旦CHM的實施小組完成計劃并與利益相關(guān)者充分接觸，將提出具體的實施時間。目前患者不需要采取任何行動（除非有生育潛力的婦女沒有執(zhí)行預防懷孕方案）。
CHM建議，55歲以下的患者（男性或女性）不應(yīng)服用丙戊酸類藥物，如需使用，需要2名專家獨立考慮并證明沒有其他有效或耐受的治療方法。對于目前接受丙戊酸治療的55歲以下患者，2名專家應(yīng)獨立考慮并記錄沒有其他有效或耐受治療方法或沒有風險表明目前該藥不適用。CHM建議，這些措施適用于55歲以下的人群，因為這是懷孕期間服用丙戊酸最可能受到影響的年齡組，也是男性生育能力可能受到影響的年齡組。
CHM建議的其他措施包括在產(chǎn)品信息中進一步警告、改進患者教育材料以及更好地監(jiān)測醫(yī)療保健專業(yè)人員對新措施的遵守情況。
必須繼續(xù)遵守預防懷孕方案的要求
必須繼續(xù)充分遵守丙戊酸預防懷孕方案，包括需要進行年度審查和簽署風險確認表。所有服用丙戊酸期間認為自己懷孕的患者應(yīng)立即與專家聯(lián)系。必須建議目前服用丙戊酸的患者不要停止服用，除非專家建議他們停止服用。
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