??內(nèi)容提要
??歐盟警示ZOLGENSMA肝損害風(fēng)險(xiǎn)
??歐盟啟動(dòng)對(duì)含偽麻黃堿藥品的評(píng)估工作
??日本修訂鈣通道阻滯劑苯磺酸氨氯地平和硝苯地平禁忌癥
??日本修訂硫酸氯吡格雷說(shuō)明書安全性信息
??日本在羅沙司他說(shuō)明書中增加中樞性甲減提示
??日本修訂含GLP-1受體激動(dòng)劑說(shuō)明書以提示急性膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)
??日本修訂羥乙基淀粉說(shuō)明書注意事項(xiàng)
歐盟警示ZOLGENSMA肝損害風(fēng)險(xiǎn)
2023年2月17日歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布致醫(yī)務(wù)人員的函，警示脊髓性肌萎縮癥治療藥ZOLGENSMA (通用名：onasemnogene abeparvovec)?的嚴(yán)重肝損害風(fēng)險(xiǎn)。Zolgensma用于治療脊髓性肌肉萎縮癥，截止目前，總累積暴露量約為3000名患者。Zolgensma的肝毒性通常表現(xiàn)為肝功能異常，如轉(zhuǎn)氨酶（AST，ALT）升高，然而出現(xiàn)了急性嚴(yán)重肝損傷或急性肝衰竭病例并導(dǎo)致患者死亡。
肝損傷的機(jī)制可能與其對(duì)載體（vector）的固有或適應(yīng)性免疫反應(yīng)有關(guān)，因此建議使用預(yù)防性皮質(zhì)類固醇治療方案，并在輸注皮質(zhì)類固醇后至少3個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測(cè)肝功能，包括在第一個(gè)月每周一次，然后在整個(gè)皮質(zhì)類固醇減量期間，即隨后的第二個(gè)月每?jī)芍芤淮危院蟪霈F(xiàn)相關(guān)臨床癥狀時(shí)進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)出現(xiàn)肝功能不全體征或癥狀的患者應(yīng)立即進(jìn)行肝損傷評(píng)估。如果患者對(duì)皮質(zhì)類固醇反應(yīng)不充分，建議咨詢兒童胃腸科醫(yī)生或肝臟科醫(yī)生，考慮調(diào)整皮質(zhì)類固醇治療方案，包括延長(zhǎng)治療時(shí)間、增加治療劑量或增加減量時(shí)間，以控制肝毒性。建議在肝功能檢測(cè)無(wú)異常（正常臨床檢查，總膽紅素、ALT和AST水平低于2×ULN）之前，不應(yīng)逐漸減少皮質(zhì)類固醇劑量，并告知護(hù)理人員肝損傷的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)以及定期監(jiān)測(cè)肝功能的必要性。
最近報(bào)道了兩例分別在4個(gè)月和28個(gè)月大接受Zolgensma治療的脊髓性肌肉萎縮癥患者出現(xiàn)急性肝衰竭死亡病例，這兩例病例的共同臨床特征總結(jié)如下：
·肝損傷的最初表現(xiàn)是在注射了Zolgensma后的1-2周內(nèi)，轉(zhuǎn)氨酶無(wú)癥狀的升高，通過(guò)增加潑尼松龍劑量進(jìn)行治療。
·肝毒性的臨床表現(xiàn)包括嘔吐、無(wú)力和轉(zhuǎn)氨酶再度升高，是在注射Zolgensma后5至6周，以及潑尼松龍減量后約1-2周之間出現(xiàn)的。
·肝功能迅速惡化，隨后發(fā)展為肝性腦病和多器官衰竭。死亡發(fā)生在皮質(zhì)類固醇減量的過(guò)程中，在注射Zolgensma后6-7周后死亡。
Zolgensma的產(chǎn)品說(shuō)明書正在更新，以反映上述安全性信息。
（歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/dhpc/zolgensma-onasemnogene-abeparvovec-fatal-cases-acute-liver-failure
?
歐盟啟動(dòng)對(duì)含偽麻黃堿藥品的評(píng)估工作
歐洲藥品管理局（EMA）于2023年2月10日發(fā)布信息稱，出于對(duì)可逆性腦病綜合征（PRES）和可逆性腦血管收縮綜合征（RCVS）風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，藥品安全委員會(huì)（PRAC）已經(jīng)啟動(dòng)了對(duì)含偽麻黃堿藥品的評(píng)估工作。偽麻黃堿的作用是刺激神經(jīng)末梢釋放化學(xué)物質(zhì)去甲腎上腺素，引起血管收縮，減少?gòu)难苤嗅尫诺囊后w量，從而減少腫脹和鼻內(nèi)粘液的產(chǎn)生。含偽麻黃堿的藥品為口服用藥，單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合用于治療感冒、流感或過(guò)敏引起的鼻塞。PRES和RCVS可能導(dǎo)致大腦供血減少（缺血），在某些情況下可能導(dǎo)致嚴(yán)重、危及生命的并發(fā)癥。PRES和RCVS的常見(jiàn)癥狀包括頭痛、惡心和癲癇發(fā)作。
此項(xiàng)評(píng)估是基于藥物警戒數(shù)據(jù)庫(kù)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中出現(xiàn)的新信息，即少數(shù)使用含偽麻黃堿藥物并出現(xiàn)PRES和RCVS的病例。
心血管和腦血管缺血性事件是含偽麻黃堿藥物的已知風(fēng)險(xiǎn)，包括中風(fēng)和心臟病發(fā)作。此類藥品的說(shuō)明書中已經(jīng)包含了限制和警告信息，以降低這些風(fēng)險(xiǎn)。考慮到PRES和RCVS的嚴(yán)重性、偽麻黃堿的總體安全性以及藥品獲批的適應(yīng)癥，PRAC將審查現(xiàn)有的證據(jù)，并決定是否在歐盟范圍內(nèi)維持、變更、暫?；虺蜂N含偽麻黃堿藥品的上市許可。
???????????????????????????（歐洲藥品管理局EMA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.ema.europa.eu/en/news/prac-starts-safety-review-pseudoephedrine-containing-medicines
?
日本修訂鈣通道阻滯劑苯磺酸氨氯地平和硝苯地平禁忌癥
2005年，日本厚生勞動(dòng)省在國(guó)家兒童健康與發(fā)展中心設(shè)立了懷孕藥物信息研究所（以下簡(jiǎn)稱“JDIIP”），以收集和評(píng)估藥物對(duì)母親和胎兒影響的最新科學(xué)證據(jù)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，JDIIP為懷孕或希望懷孕的婦女提供咨詢和建議。自2016年以來(lái)，一個(gè)旨在通過(guò)組織和評(píng)估JDIIP積累的信息，推動(dòng)將孕婦用藥信息記錄在說(shuō)明書中的項(xiàng)目一直在有序開(kāi)展。在該項(xiàng)目中，成立了一個(gè)由專家組成的工作組（以下簡(jiǎn)稱“工作組”），工作組選擇一種候選藥物，對(duì)該藥物迄今為止積累的信息進(jìn)行組織和評(píng)估，并將該藥物的說(shuō)明書修訂草案作為報(bào)告進(jìn)行匯編。最近，根據(jù)藥物事務(wù)和食品衛(wèi)生理事會(huì)藥物安全委員會(huì)藥物安全小組分會(huì)（以下簡(jiǎn)稱“藥物安全小組”）的審議，修訂了2種鈣通道阻滯劑（苯磺酸氨氯地平和硝苯地平）的禁忌癥等措辭。本文將介紹修訂的細(xì)節(jié)。
苯磺酸氨氯地平被批準(zhǔn)用于治療高血壓和心絞痛。在說(shuō)明書中，該藥禁用于“孕婦或可能懷孕的婦女”。因?yàn)樵谌焉锿砥诖笫笾杏^察到了服用苯磺酸氨基氯地平會(huì)延長(zhǎng)其妊娠期和分娩時(shí)長(zhǎng)的現(xiàn)象，這在該產(chǎn)品上市批準(zhǔn)的最初申請(qǐng)時(shí)就進(jìn)行了評(píng)估。
硝苯地平被批準(zhǔn)用于高血壓、心絞痛等適應(yīng)癥。由于在大鼠、小鼠等進(jìn)行的毒性研究中觀察到致畸性，自產(chǎn)品上市批準(zhǔn)以來(lái)就禁用于“孕婦或可能懷孕的婦女”。2011年，重新評(píng)估該藥品的禁忌癥后，其用語(yǔ)被修改為“孕婦（懷孕20周以下）或可能懷孕的婦女”禁用。最近，鑒于臨床環(huán)境對(duì)整個(gè)妊娠期嚴(yán)格控制血壓的需求日益增加，考慮到鈣通道阻滯劑在臨床使用中的處方率很高，而且鈣通道阻滯劑通常被認(rèn)為是治療高血壓的一線藥物，工作組評(píng)估了苯磺酸氨氯地平和硝苯地平說(shuō)明書中禁用于孕婦的適宜性。一份報(bào)告指出孕婦或可能懷孕的婦女可以從兩種藥物說(shuō)明書的禁忌癥部分刪除，并且可以添加適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施，即只有在潛在治療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)的情況下，才應(yīng)向孕婦或可能懷孕的婦女使用這些藥物。
根據(jù)工作組的審議和PMDA對(duì)工作組報(bào)告的調(diào)查結(jié)果，2022年11月22日召開(kāi)的第19個(gè)財(cái)政年度（FY）會(huì)議上，藥物安全小組認(rèn)為，苯磺酸氨氯地平和硝苯地平的說(shuō)明書應(yīng)修改為：
·對(duì)于苯磺酸氨氯地平，說(shuō)明書禁忌癥部分刪除“孕婦或可能懷孕的婦女”，如果認(rèn)為潛在治療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，則可向孕婦或可能懷孕的婦女使用該藥物。
·對(duì)于硝苯地平，說(shuō)明書禁忌癥部分刪除“孕婦（懷孕20周以下）或可能懷孕的婦女”，如果潛在治療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)，則可向孕婦或可能懷孕的婦女使用該藥物。
目前修訂的說(shuō)明書不允許在“孕婦或可能懷孕的婦女”或“孕婦（懷孕不足20周）或可能懷孕的婦女”中分別無(wú)條件使用苯磺酸氨氯地平或硝苯地平，這些人群之前是被統(tǒng)一禁止的。處方這些藥物的醫(yī)生必須仔細(xì)決定是否給患者服用這些藥物，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者的病情，并權(quán)衡預(yù)期的治療效果和與治療相關(guān)的可能風(fēng)險(xiǎn)。請(qǐng)醫(yī)務(wù)人員了解當(dāng)前修訂的目的，并繼續(xù)合作以正確使用該藥品。
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.pmda.go.jp/english/safety/info-services/drugs/medical-safety-information/0020.html
?
日本修訂硫酸氯吡格雷說(shuō)明書安全性信息
2023年2月，日本醫(yī)藥品醫(yī)療機(jī)器綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）發(fā)布第398期安全信息，其中含有硫酸氯吡格雷的制劑說(shuō)明書修訂內(nèi)容如下。
商品名稱（公司名稱）：
[1]硫酸氯吡格雷：Plavix片25mg、75mg(賽諾菲K.K.)，及其他
[2]硫酸氯吡格雷/阿司匹林：ComPlavin聯(lián)合片(賽諾菲K.K.)，及其他
治療類別：與血液和體液有關(guān)的其他制劑
適應(yīng)癥
[1]硫酸氯吡格雷：預(yù)防缺血性腦血管病后復(fù)發(fā)(心源性栓塞卒中除外)； 以下缺血性心臟病需要經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介人治療(PCI):急性冠狀動(dòng)脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高心肌梗死)；穩(wěn)定型心絞痛，陳舊性心肌梗死；外周動(dòng)脈疾病中血栓/栓子形成的預(yù)防。
[2]硫酸氯吡格雷/阿司匹林：以下缺血性心臟病需要經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI):急性冠狀動(dòng)脈綜合征(不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高心肌梗死)；穩(wěn)定型心絞痛，陳舊性心肌梗死。
注意事項(xiàng)(修訂語(yǔ)句加下劃線)
[根據(jù)舊說(shuō)明書]
不良反應(yīng)-臨床顯著不良反應(yīng)(新增)：胰島素自身免疫綜合征:?可能發(fā)生嚴(yán)重低血糖。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者。如果觀察到任何異常，應(yīng)采取例如停止給藥等適當(dāng)措施。
其他預(yù)防措施：據(jù)報(bào)道，胰島素自身免疫綜合征的發(fā)生與HLA-DR4 (DRB1*0406)密切相關(guān)。此外，據(jù)報(bào)道HLA DR4亞型患者在日本人群中更為常見(jiàn)。
[根據(jù)新說(shuō)明書]
11.不良反應(yīng)
11.1?臨床顯著不良反應(yīng)(新增)
胰島素自身免疫綜合征：可能發(fā)生嚴(yán)重低血糖。
15.其他預(yù)防措施
15.1?基于臨床用途的信息
據(jù)報(bào)道，胰島素自身免疫綜合征的發(fā)生與HLA-DR4(DRB1*0406)密切相關(guān)。此外，據(jù)報(bào)道HLA DR4亞型患者在日本人群中更為常見(jiàn)。
參考信息：PMDA數(shù)據(jù)庫(kù)中收集的藥物不良反應(yīng)等報(bào)告的病例數(shù)(藥物與事件之間可能存在因果關(guān)系)，涉及胰島素自身免疫綜合征的病例:[1]?硫酸氯吡格雷片，8例(無(wú)患者死亡)；[2]聯(lián)合片，迄今為止，尚未報(bào)告任何病例。MAH估計(jì)的前1年度用藥患者數(shù)量:[1]25mg片劑?:約27900,75mg片劑:約175700；[2] 2006年5月片劑及2013年12月聯(lián)合片上市后，在日本市場(chǎng)約有17300名患者使用。
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.pmda.go.jp/files/000250548.pdf#page=18
?
日本在羅沙司他產(chǎn)品說(shuō)明書中增加中樞性甲減提示
羅沙司他（商品名稱：愛(ài)瑞卓片，20毫克、50毫克、100毫克，安斯泰來(lái)制藥公司)?。適應(yīng)癥為腎源性貧血的治療。 新的說(shuō)明書中對(duì)注意事項(xiàng)進(jìn)行修訂(修訂后的語(yǔ)言加下劃線)?：
新增重要注意事項(xiàng):服用本品期間可能會(huì)出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退。據(jù)報(bào)道，有患者在開(kāi)始用藥后約2周出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退的表現(xiàn)。在使用該藥物治療期間，應(yīng)通過(guò)定期甲狀腺功能檢查(測(cè)量促甲狀腺激素(TSH)、游離T3、游離T4)等方式對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
不良反應(yīng)?-新增臨床上顯著的不良反應(yīng):中樞性甲狀腺功能減退。可能出現(xiàn)中樞性甲狀腺功能減退，其血液TSH水平可在正常范圍內(nèi)或降低。如果出現(xiàn)加減相關(guān)的癥狀或體征，應(yīng)采取適當(dāng)措施，如停用該藥物，必要時(shí)服用甲狀腺激素制劑。
參考信息
大約過(guò)去3年間報(bào)告的藥物和不良事件之間的因果關(guān)系判定為有可能的病例數(shù)：涉及中樞性甲狀腺功能減退的病例：9例(無(wú)患者死亡)。
上市許可持有人估計(jì)近1年使用該藥物的患者人數(shù)：約42000人。
羅沙司他在日本上市時(shí)間：2019年11月
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
原文鏈接：
https://www.pmda.go.jp/files/000249392.pdf#page=10
?
日本修訂含GLP-1受體激動(dòng)劑說(shuō)明書提示急性膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)
2023年2月14日，日本PMDA要求修訂含GLP-1受體激動(dòng)劑制劑說(shuō)明書，提示給藥后發(fā)生急性膽囊疾病相關(guān)事件（膽囊炎、膽管炎、淤膽性黃疸）的風(fēng)險(xiǎn)。
在日本上市的含GLP-1受體激動(dòng)劑制劑包括8種藥品：利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格魯肽、德谷胰島素/利拉魯肽、甘精胰島素/利司那肽、替爾泊肽。
在對(duì)日本報(bào)告的含GLP-1受體激動(dòng)劑制劑給藥后發(fā)生急性膽囊疾病相關(guān)事件（膽囊炎、膽管炎、淤膽性黃疸）的病例以及多篇討論GLP-1受體激動(dòng)劑與急性膽囊疾病間關(guān)聯(lián)的已發(fā)表文章進(jìn)行評(píng)價(jià)后，MHLW/PMDA就病例的因果關(guān)系評(píng)估和注意事項(xiàng)修訂的必要性咨詢了專家顧問(wèn)，基于以下幾點(diǎn)認(rèn)為有必要對(duì)所有含GLP-1受體激動(dòng)劑的制劑進(jìn)行修訂：
涉及急性膽囊疾病相關(guān)事件（膽囊炎、膽管炎、淤膽性黃疸）的病例在日本已有報(bào)告，這些事件有合理可能與含GLP-1受體激動(dòng)劑的制劑存在因果關(guān)系。
GLP-1受體激動(dòng)劑的藥理學(xué)機(jī)制（如抑制膽囊收縮）可能促進(jìn)膽結(jié)石形成，引起膽囊炎等急性膽囊疾病。
有多篇已發(fā)表文章提示使用GLP-1受體激動(dòng)劑可增加急性膽囊疾病風(fēng)險(xiǎn)（如JAMA Intern Med 2022；182：513-9，JAMA Intern Med 2016；176：1474-81）。
替爾泊肽雖尚無(wú)相關(guān)病例報(bào)告，但具有GLP-1激動(dòng)劑活性，不排除出現(xiàn)與GLP-1受體激動(dòng)劑相似的藥品不良反應(yīng)的可能。MHLW/PMDA咨詢專家顧問(wèn)后得出結(jié)論，也有必要修訂注意事項(xiàng)。
具體修訂內(nèi)容為：
【重要注意事項(xiàng)】中加入“可能出現(xiàn)膽石癥、膽囊炎、膽管炎或膽汁淤積性黃疸。若觀察到腹痛等腹部癥狀，應(yīng)采取適當(dāng)措施，必要時(shí)考慮通過(guò)影像學(xué)檢查等仔細(xì)檢查原因”（注：替爾泊肽說(shuō)明書中已有的急性膽囊疾病注意事項(xiàng)陳述按此修改）。
【臨床重大不良反應(yīng)】中加入“膽囊炎、膽管炎、淤膽性黃疸”。
（日本藥品和醫(yī)療器械管理局PMDA網(wǎng)站）
原始鏈接：
https://www.pmda.go.jp/files/000250523.pdf
https://www.pmda.go.jp/files/000250520.pdf
https://www.pmda.go.jp/files/000250521.pdf
?
日本修訂羥乙基淀粉說(shuō)明書注意事項(xiàng)
羥乙基淀粉70000（商品名：Salinhes fluid solution 6%）、羥乙基淀粉70000/氯化鈉/氯化鉀/氯化鈣水合物/乳酸鈉（商品名：Hespander fluid solution）（以下簡(jiǎn)稱“HES70”）、羥乙基淀粉130000（商品名：Voluven 6% solution for infusion（以下簡(jiǎn)稱“HES130”）是血液替代品，可基于膠體滲透作用來(lái)增加血漿容量。HES70在日本獲批上市的適應(yīng)癥為“不同治療領(lǐng)域的出血過(guò)多”和“體外循環(huán)血液稀釋”，HES130的適應(yīng)癥為“維持循環(huán)血容量”。
近日，根據(jù)2022年12月27日召開(kāi)的第22屆財(cái)政年度藥品安全小組委員會(huì)的審議意見(jiàn)，日本PMDA對(duì)說(shuō)明書注意事項(xiàng)進(jìn)行了修訂，在HES70和HES130（以下簡(jiǎn)稱“HES制劑”）的禁忌癥中增加了“重度膿毒癥患者”。
??? ?一、背景
臨床研究表明，對(duì)膿毒癥患者和危重患者使用HES制劑會(huì)增加死亡率，歐盟于2013年采取了在膿毒癥患者和重癥監(jiān)護(hù)病房患者中禁用HES制劑措施，并在日本對(duì)包裝說(shuō)明書進(jìn)行了如下修訂：
·?對(duì)于HES130，藥品安全小組委員會(huì)認(rèn)為應(yīng)該保留其在治療危重患者（包括重度膿毒癥患者）血容量相對(duì)減少時(shí)使用的可能性（在不可避免的情況下），并進(jìn)行了修訂，包括在警告一節(jié)中增加了一項(xiàng)聲明“在相對(duì)性低血容量的危重患者（包括重度膿毒癥患者）治療中，只有在治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可使用HES制劑，因?yàn)镠ES制劑可能會(huì)加劇這些患者的病情”。
·?HES70的適應(yīng)癥為“不同治療領(lǐng)域的出血過(guò)多”和“體外循環(huán)血液稀釋”，預(yù)計(jì)不會(huì)被用于血容量相對(duì)減少且無(wú)出血的患者。據(jù)此，進(jìn)行了一項(xiàng)修訂，包括在適應(yīng)癥一節(jié)的注意事項(xiàng)中增加了一項(xiàng)聲明：“在危重患者（包括重度膿毒癥患者）的治療過(guò)程中，不應(yīng)在血容量相對(duì)減少時(shí)使用HES70”。
歐洲藥品管理局（EMA）于2022年2月建議暫停上市許可，原因包括HES制劑在臨床上繼續(xù)用于禁忌患者人群，歐盟委員會(huì)（EC）于2022年5月決定暫停上市許可。針對(duì)這一問(wèn)題，藥品安全小組委員會(huì)決定根據(jù)2013年采取措施后日本的用藥情況和有關(guān)HES制劑安全性的科學(xué)認(rèn)知，審查修訂注意事項(xiàng)的必要性。
二、調(diào)查結(jié)果
PMDA的調(diào)查結(jié)果如下：
·?目前的臨床研究表明，重度膿毒癥患者為使用HES制劑風(fēng)險(xiǎn)的主要患者人群，而其他膿毒癥患者使用HES制劑的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。
·?HES130的藥物使用結(jié)果調(diào)查以及HES70和HES130的自發(fā)報(bào)告均顯示，沒(méi)有在膿毒癥患者中使用HES制劑，在日本也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在膿毒癥患者中使用HES制劑的文獻(xiàn)報(bào)道。
·?2020年日本《膿毒癥和膿毒性休克管理臨床實(shí)踐指南》指出：“膿毒癥是一種病理狀態(tài)，因其病因、嚴(yán)重程度、階段、合并癥、并發(fā)癥等，表現(xiàn)出極大的多樣性。在臨床環(huán)境中，臨床醫(yī)生的決策必須以患者個(gè)體為基礎(chǔ)，不僅要考慮患者的病情，還要考慮醫(yī)務(wù)人員的可用性和資源，以及患者和家屬或護(hù)理人員的意愿”。因此，藥品安全小組委員會(huì)認(rèn)為，應(yīng)該在臨床環(huán)境中對(duì)膿毒癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐袛?，而不只是按照現(xiàn)行指南中推薦的序貫（膿毒癥相關(guān)）器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分和快速SOFA（qSOFA）評(píng)分來(lái)判斷。
·?有關(guān)膿毒癥患者使用HES制劑的風(fēng)險(xiǎn)的主要已發(fā)表文獻(xiàn)、包括當(dāng)前包裝說(shuō)明書中引用的海外臨床研究，以及在2013年歐盟采取措施后發(fā)表的3篇報(bào)道HES對(duì)膿毒癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)影響的文獻(xiàn)。在后3篇文獻(xiàn)中，2篇是系統(tǒng)綜述，1篇是針對(duì)休克患者的研究，其中沒(méi)有明確描述膿毒癥的定義。因此，認(rèn)為在當(dāng)前包裝說(shuō)明書中引用的海外臨床研究可能對(duì)識(shí)別臨床環(huán)境中的重度膿毒癥患者最有幫助。
根據(jù)上述情況，PMDA撰寫了一份報(bào)告，說(shuō)明有必要對(duì)HES制劑的“注意事項(xiàng)”進(jìn)行如下修訂：
·?關(guān)于膿毒癥，根據(jù)“2013年審查后文獻(xiàn)中報(bào)道的死亡風(fēng)險(xiǎn)”，應(yīng)在HES70和HES130包裝說(shuō)明書的“禁忌癥”一節(jié)中增加“重度膿毒癥患者”，在“謹(jǐn)慎用藥”一節(jié)中增加“膿毒癥患者（不包括重度膿毒癥患者）”。
·?作為識(shí)別臨床環(huán)境中“重度膿毒癥患者”（這些患者禁忌使用HES制劑）的參考信息，將在包裝說(shuō)明書中提供目標(biāo)患者人群的定義，該定義在臨床研究中被用來(lái)評(píng)估HES制劑使用風(fēng)險(xiǎn)，這些臨床研究的結(jié)果已在包裝說(shuō)明書中描述。
?????三、藥品安全小組委員會(huì)審議
根據(jù)上述調(diào)查結(jié)果，藥品安全小組委員會(huì)認(rèn)為有必要按照PMDA的建議對(duì)HES制劑的“注意事項(xiàng)”進(jìn)行修訂。
???? 四、結(jié)語(yǔ)
除了這次在禁忌癥中增加的“重度膿毒癥患者”外，還有一些患者在本次修訂之前就已被列為HES制劑的禁忌癥。此外，還增加了預(yù)防性聲明：“在相對(duì)性低血容量的危重患者治療中，只有在治療獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可使用HES制劑，因?yàn)镠ES制劑可能會(huì)加劇這些患者的病情”（針對(duì)HES130）以及“在危重患者的治療中，血容量相對(duì)減少時(shí)不應(yīng)使用HES制劑”（針對(duì)HES70）。
?請(qǐng)醫(yī)務(wù)人員理解本次修訂的要點(diǎn)，并仔細(xì)閱讀電子包裝說(shuō)明書，以謹(jǐn)慎決定是否要使用羥乙基淀粉。感謝醫(yī)務(wù)人員在正確使用這些藥物方面的持續(xù)合作。